Die nicht-homologe Endverbindung treibt die Letalität von Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitoren in homologen Rekombinations-defizienten Zellen voran

Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitoren sind auffällig toxisch für Zellen mit Defekten in der homologen Rekombination (HR). Die mechanistische Grundlage für diese Ergebnisse ist unvollständig verstanden. Hier zeigen wir, dass die Behandlung mit PARP-Inhibitoren die Phosphorylierung von Substraten der DNA-abhängigen Proteinkinase induziert und fehleranfällige nicht-homologe Endverbindungen (NHEJ) selektiv in HR-defizienten Zellen stimuliert. Bemerkenswert ist, dass die Hemmung der Aktivität der DNA-abhängigen Proteinkinase die zuvor berichtete genomische Instabilität in diesen Zellen nach PARP-Hemmung umkehrt. Darüber hinaus rettet die Deaktivierung von NHEJ durch genetische oder pharmakologische Ansätze die Letalität der PARP-Hemmung oder -Herunterregulation in Zelllinien, die BRCA2, BRCA1 oder ATM nicht aufweisen. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse nicht nur darauf hin, dass die katalytische Aktivität von PARP1 an der Regulierung von NHEJ in HR-defizienten Zellen beteiligt ist, sondern auch, dass deregulierter NHEJ eine wesentliche Rolle bei der Erzeugung von genomischer Instabilität und Zytotoxizität in HR-defizienten Zellen, die mit PARP-Inhibitoren behandelt wurden, spielt.