Unterschiede im konformationellen Energielandschaft von CDK1 und CDK2 deuten auf einen Mechanismus zur Erreichung selektiver CDK-Inhibition hin

Die Dysregulation des Zellzyklus zeichnet viele Krebsuntertypen aus und bietet eine Grundlage für die Entwicklung von Hemmstoffen der cyclinabhängigen Kinasen (CDK). Potente CDK2-Hemmer könnten bestimmte Krebserkrankungen anvisieren, bei denen CCNE1 amplifiziert ist. Allerdings hemmen die derzeitigen CDK2-Hemmer auch CDK1, was eine toxische Belastung verursacht. Wir haben biophysikalische Messungen und Röntgenkristallographie verwendet, um die ATP-wettbewerbsfähigen Bindungseigenschaften von cyclin-freiem und cyclin-gebundenem CDK1 und CDK2 zu untersuchen. Wir zeigen, dass diese Kinasen durch solche Hemmer leicht unterschieden werden können, wenn sie cyclin-frei sind, jedoch nicht, wenn sie cyclin-gebunden sind. Die Grundlage für diese Diskrimination ist aus der Inspektion oder der molekulardynamischen Simulation von ligandengebundenen CDKs nicht klar, spiegelt sich jedoch in den Kontakten zwischen den N- und C-Loben der Kinase wider. Wir ziehen den Schluss, dass es einen subtilen, aber tiefgreifenden Unterschied zwischen den konformationellen Energielandschaften von cyclin-freiem CDK1 und CDK2 gibt. Die ungewöhnlichen Eigenschaften von CDK1 könnten genutzt werden, um CDK1 in zukünftigen Krebstherapie-Designs von anderen CDKs zu unterscheiden.