Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das CD46 anvisiert, eliminiert multiple Myelomzellen

Das multiple Myelom ist mit Standardansätzen unheilbar, da bei allen Patienten unweigerlich Rückfälle und die Entwicklung von Therapie-Resistenzen auftreten. In unserer früheren Arbeit identifizierten wir ein Panel von makropinocytosierenden menschlichen monoklonalen Antikörpern gegen CD46, einen negativen Regulator des angeborenen Immunsystems, und konstruierten Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs). In diesem Bericht zeigen wir, dass ein Anti-CD46-ADC (CD46-ADC) die Proliferation in Myelomzelllinien stark hemmte, wobei die Wirkung auf normale Zellen gering war. CD46-ADC eliminierte auch stark das Myelomwachstum in orthometastatischen Xenograft-Modellen. In primären Myelomzellen, die aus Knochenmarkaspiraten stammen, induzierte CD46-ADC Apoptose und Zellsterben, beeinflusste jedoch nicht die Vitalität von nicht-tumoralen mononukleären Zellen. Es ist klinisch interessant, dass das CD46-Gen auf Chromosom 1q sitzt, das in der Mehrzahl der rezidivierenden Myelompatienten eine genomische Amplifikation aufweist. Wir fanden, dass der Zelloberflächen-Expressionslevel von CD46 bei Myelomzellen von Patienten mit 1q-Gewinn deutlich höher war als bei denen mit normaler 1q-Kopienzahl. Daher könnte die genomische Amplifikation von CD46 als Surrogat für die Zielamplifikation dienen, die eine Patientensegmentierung für eine maßgeschneiderte CD46-targetierte Therapie ermöglichen könnte. Insgesamt deuten diese Befunde darauf hin, dass CD46 ein vielversprechendes Ziel für die antikörperbasierte Behandlung des multiplen Myeloms ist, insbesondere bei Patienten mit Gewinn des Chromosoms 1q.