Die kanonische Wnt-Signalgebung reguliert die Slug-Aktivität und verbindet die epithelial-mesenchymale Transition mit der epigenetischen Repression von Brustkrebs 1, frühzeitiger Beginn (BRCA1)

Slug (Snail2) spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Programme der epithelial-mesenchymalen Transition (EMT), die während der Entwicklung und Krankheit aktiv sind. Die Mittel, durch die die Aktivität von Slug kontrolliert wird, sind jedoch unklar. Hier identifizieren wir eine unerkannte kanonische Wnt/GSK3β/β-Trcp1-Achse, die die Slug-Aktivität steuert. In Abwesenheit von Wnt-Signalen wird Slug von GSK3β phosphoryliert und unterliegt anschließend einer β-Trcp1-abhängigen Ubiquitinierung und proteasomalen Degradation. Alternativ werden in Anwesenheit von kanonischen Wnt-Liganden die Kinaseaktivität von GSK3β gehemmt, die nukleären Slug-Spiegel steigen und EMT-Programme werden initiiert. Konsistent mit aktuellen Studien, die korrelative Assoziationen in basalartigen Brustkrebs zwischen Wnt-Signalgebung, erhöhten Slug-Spiegeln und verminderter Expression des Tumorsuppressors Brustkrebs 1, frühzeitiger Beginn (BRCA1) beschreiben, zeigen weitere Studien, dass Slug sowie Snail die BRCA1-Expression direkt unterdrücken, indem sie die Chromatin-Demethylase LSD1 rekrutieren und an eine Reihe von E-Boxen binden, die sich im BRCA1-Promotor befinden. Übereinstimmend mit diesen Ergebnissen sind die nukleären Ausdrücke von Slug und Snail in einer Kohorte von Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs in Verbindung mit der Repression von BRCA1 erhöht. Zusammen stellen diese Ergebnisse einzigartige funktionale Verbindungen zwischen der kanonischen Wnt-Signalgebung, der Slug-Expression, EMT und der Regulation von BRCA1 her.