Wnt-Signalübertragung fördert die Identität der Magenhauptzellen und die mukosale Reparatur nach Verletzungen

Die Magenschleimhaut ist mit einem einfachen zylindrischen Epithel ausgekleidet, das durch Magenstammzellen während des Lebens erneuert wird. Wnt-Signalübertragung ist ein wesentlicher Nischenweg für die Erhaltung von Stammzellen und die zelluläre Differenzierung, und die Aktivierung des Weges ist mit hyperproliferativen Magenkrankheiten assoziiert. Ein Wnt-Signalgradient wird entlang der Magen-drüsenachse etabliert, mit der höchsten Signalgebung an der Basis, wo sich die Hauptzellen (CC) befinden. Trotz der Rolle als wichtiger Regulator der Funktion von Magenstammzellen ist nicht bekannt, wie die Wnt-Signalübertragung die CC-Funktion reguliert. Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass die Wnt-Signalübertragung entscheidend für die Erhaltung der CC-Identität ist. Um die Funktion von Wnt in CC zu untersuchen, verwendeten wir ein CC-spezifisches genetisches Treibermodell (GIF-rtTA; TetO-Cre; ROSA-mTmG), um die kanonische Wnt-Signalübertragung durch Kreuzung mit Mäusen zu hemmen, die ein floxed b-Catenin-Allel (Ctnnb1fl/fl) aufwiesen. Die GIF-rtTA; TetO-Cre; ROSA-mTmG; Ctnnb1fl/fl-Mäuse (genannt Ctnnb1∆CC) zeigten nach Doxycyclinbehandlung im Vergleich zu Doxycyclin-behandelten Kontrollmäusen (Gif-rtTA; TetO-Cre; mTmG) einen effektiven Verlust des b-Catenin-Proteins in CC. Die Linienverfolgung wurde verwendet, um das Schicksal von Wnt-depletierten CC durch Bildgebung für GFP zu bestimmen. Wnt-depletiertes CC wurde an der Basis der Drüse in Ctnnb1∆CC-Mäusen erhalten, was zeigt, dass Wnt-Signalübertragung nicht für das Überleben der Zellen erforderlich ist. Allerdings zeigte die Immunfärbung den Verlust des CC-spezifischen Markers, des gastric intrinsic factors (GIF). Bemerkenswerterweise aktivierten diese Zellen an der Basis der Drüse stattdessen Marker anderer Magenzelltypen, einschließlich Oberfläche-Mukus-Zellen (MUC5AC, UEA-1) und Halszellen (GSII, TFF2). Darüber hinaus proliferierten einige b-Catenin-deletierte CC (EdU) und es wurden GFP-Linienstreifen beobachtet, die sich über die Länge der Magendrüse erstreckten, was darauf hindeutet, dass die CC nach dem Verlust der kanonischen Wnt-Signalübertragung umformatiert werden, um eine Vorläuferzellidentität anzunehmen. Um zu testen, ob die von Wnt regulierten Veränderungen der CC-Identität epithelialzellenspezifisch sind, untersuchten wir Organoide, die aus nicht induzierten Ctnnb1∆CC-Mäusen gewonnen wurden, und fanden, dass Doxycyclin-behandelte Organoide eine verringerte CC-Marker (Gif, Mist1, Lgr5) und erhöhte Marker für Oberflächezellen (Muc5AC, Tff2, Tff1) mRNA-Expression zeigten. Neben der Sekretion von Verdauungsenzymen können CC auch als Reserve-Stammzellen fungieren und sich nach Verletzungen in proliferierende regenerative Zellen verwandeln. Wir prüften daher die Rolle der Wnt-Signalübertragung von CC nach Verletzungen, die durch eine hochdosierte Tamoxifenbehandlung (HDT) induziert wurden. Auffällig ist, dass HDT die Ausbreitung der GFP-Linienstreifen beschleunigte und die Edu+-Zellen in b-Catenin-deletierten CC erhöhte, was zeigt, dass Wnt nicht für die verletzungsinduzierte CC-Proliferation erforderlich ist. Allerdings hatte die Magenschleimhaut der Ctnnb1∆CC-Mäuse 1 Monat nach der HDT-Verletzung im Vergleich zur Kontrolle nicht regeneriert und zeigte Hyperproliferation und verzerrte Drüsenstruktur. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die kanonische Wnt-Signalübertragung der CC erforderlich ist, um die Zellidentität während der Homöostase aufrechtzuerhalten und die Magenschleimhaut nach Verletzungen zu reparieren. Dieses Projekt wurde von R01DK126451 und R01DK142725 (LCS) sowie T32DK094775 (CQH) finanziert. Dieses Abstract wurde beim American Physiology Summit 2026 präsentiert und ist nur im HTML-Format verfügbar. Es gibt keine herunterladbare Datei oder PDF-Version. Der Redaktionsausschuss der Physiologie war nicht am Peer-Review-Prozess beteiligt.