Kristallstruktur und Aktivierungsmechanismus der TANK-Bindenden Kinase 1

Die Tank-bindende Kinase I (TBK1) spielt eine Schlüsselrolle im angeborenen Immunsystem, indem sie Signale von Mustererkennungssensoren integriert. Hier berichten wir über die Röntgenkristallstrukturen von inhibitorgebundenem inaktivem und aktivem TBK1, die mit 2,6 Å und 4,0 Å Auflösung bestimmt wurden. Die Strukturen zeigen ein kompaktes Dimer aus trimodularen Untereinheiten, das eine N-terminale Kinasedomäne (KD), eine ubiquitinähnliche Domäne (ULD) und eine α-helikale Scaffold-Dimerisierungsdomäne (SDD) enthält. Die Aktivierung verändert die KD zu einer aktiven Konformation, während die Gesamtstruktur des Dimer erhalten bleibt. Niedrigauflösende SAXS-Studien zeigen, dass die fehlende C-terminale Domäne (CTD) vom Hauptkörper des Kinase-Dimers abragt. Mutanten, die mit der Dimerisierung von TBK1 interferieren, zeigen signifikant reduzierte trans-Autophosphorylierung, behalten jedoch die Fähigkeit bei, Adapterproteine über die CTD zu binden. Unsere Ergebnisse bieten detaillierte Einblicke in die Architektur von TBK1 und den molekularen Aktivierungsmechanismus.