Dual ALK- und CDK4/6-Hemmung zeigt Synergie gegen Neuroblastom

Abstract Zweck: Anaplastische Lymphomkinase (ALK) ist das am häufigsten mutierte Onkogen im pädiatrischen Krebs Neuroblastom. Wir führten ein in vitro Screening für synergistische Wirkstoffkombinationen durch, die Neuroblastome mit Mutationen in ALK gezielt angreifen, um zu bestimmen, ob die Kombination von Wirkstoffen die antitumorale Effizienz steigern könnte. Experimentelles Design: Wir screeneten Kombinationen von acht molekularen Zielsubstanzen gegen 17 umfassend charakterisierte, aus menschlichen Neuroblastomzellen abgeleitete Zelllinien. Wir untersuchten die Kombination von Ceritinib und Ribociclib hinsichtlich der in vitro Proliferation, des Zellzyklus, der Lebensfähigkeit, der Caspasen-Aktivierung und der Signalnetzwerke Cyclin D/CDK4/CDK6/RB und pALK in Zelllinien mit repräsentativem ALK-Status. Wir führten in vivo Versuche an CB17 SCID-Mäusen durch, die konventionelle und patientenabgeleitete Xenotransplantationsmodelle trugen, um Ceritinib allein, Ribociclib allein und die Kombination zu vergleichen, wobei die Plasmapharmaakinetik zur Evaluierung von Wirkstoff-Wechselwirkungen genutzt wurde. Ergebnisse: Die Kombination aus Ribociclib, einem dualen Hemmer der cyclinabhängigen Kinasen (CDK) 4 und 6, und dem ALK-Hemmer Ceritinib wies höhere Zytotoxizität (P = 0,008) und Synergiewerte (P = 0,006) in Zelllinien mit ALK-Mutationen auf im Vergleich zu Zelllinien ohne Mutationen oder Veränderungen in ALK. Im Vergleich zu jedem einzelnen Medikament verstärkte die Kombinationstherapie die Wachstumshemmung, verursachte Zellzyklusstillstand und caspase-unabhängigen Zelltod. Die Kombinationstherapie erreichte vollständige Regressionen in Neuroblastom-Xenotransplantaten mit ALK-F1174L- und F1245C-de-novo-Resistenzmutationen und verhinderte das Auftreten von Resistenzen. Die Plasmakonzentrationen von murinem Ribociclib und Ceritinib wurden durch die Kombinationstherapie nicht verändert. Schlussfolgerungen: Dieses präklinische Screening von Kombinationstherapien mit in vivo Validierung hat die Grundlage für eine Erststudie bei Kindern zur Kombination von Ceritinib und Ribociclib in einer molekular selektierten pädiatrischen Population geliefert. Clin Cancer Res; 23(11); 2856–68. ©2016 AACR.