Orales Thrombostatin FM19 hemmt Prostatakrebs

Thrombin stimuliert die Proliferation, Invasion und Metastase, indem es den protease-aktivierten Rezeptor 1 (PAR1) auf menschlichen Prostatakrebszellen spaltet. Aktuelle direkte Thrombinhemmer bergen Risiken für Blutungen bei Krebspatienten. Wir haben einen oralen reversiblen direkten Thrombinhemmer namens FM19 entwickelt. FM19 hemmt die thrombininduzierte Calcium-Mobilisierung der PC3-Zellen mit einem IC50 von 15 μM und einem 95%-Konfidenzintervall von 7,3-31,6 μM. Die Thrombin-Stimulation erhöht die Invasion der PC3-Zellen um das Dreifache von 27,1 ± 11,4 auf 66 ± 11,6. FM19 oder Bivalirudin reduziert die Zellinvasion bei ≥0,1 μM (p≤0,02). Nach der Inokulation mit PC3-Zellen wurden Nacktmäuse mit oralem FM19 in einer Konzentration von 3 mg/ml im Trinkwasser behandelt. Die behandelten Mäuse hatten keine langen Blutungszeiten und nur einen 1,4-fachen Anstieg ihrer Thrombin-Gerinnungszeit. Bei der Behandlung haben die Mäuse jedoch eine reduzierte Tumorwachstumsrate von 0,26 ± 0,17-facher Veränderung/Tag gegenüber 0,55 ± 0,35 für unbehandelte (p = 0,038), eine reduzierte Veränderung der Tumorgröße von 5,3 ± 0,47 auf 8,9 ± 1,8 (unbehandelt) (p=0,048) und ein reduziertes Gesamtgewicht des Tumors von 0,5 ± 0,31 g gegenüber 0,82 ± 0,32 g (unbehandelt) (p=0,04). Bei mikroskopischer Untersuchung reduziert die FM19-Behandlung die Anzahl der großen Gefäße in den Tumoren von 4,6 ± 2,1 pro hochauflösendem Feld in unbehandelten Proben auf 1,4 ± 1,4 in behandelten Proben (p≤0,04). Diese Studien zeigen, dass FM19 das Prostatatumorwachstum in vivo bei einer Konzentration unterhalb der für die Antikoagulation benötigten Werte reduziert. Diese Daten deuten auf neuartige Möglichkeiten für orale direkte Thrombinhemmer in der Krebstherapie hin.