Klinische Studie belegt den prädiktiven Wert der Methylierung des O-6-Methylguanine-DNA-Methyltransferase-Promotors bei Glioblastom-Patienten, die mit Temozolomid behandelt werden.

ZWECK: Im Rahmen einer prospektiven klinischen Studie haben wir den prädiktiven Wert des Methylierungsstatus des O-6-Methylguanine-DNA-Methyltransferase (MGMT) Promotors für das Outcome bei Glioblastom-Patienten bestimmt, die mit dem alkylierenden Mittel Temozolomid behandelt werden. Die Expression dieses Exzisionsreparaturenzymes wurde mit einer Resistenz gegen alkylierende Chemotherapie in Verbindung gebracht. EXPERIMENTELLER DESIGN: Der Methylierungsstatus von MGMT in den Tumorbiopsien wurde bei 38 Patienten evaluiert, die sich einer Resektion wegen neu diagnostiziertem Glioblastom unterzogen und an einer Phase-II-Studie teilnehmen, die die gleichzeitige und adjuvante Behandlung mit Temozolomid und Strahlentherapie testet. Die epigenetische Silencing des MGMT-Gens wurde mithilfe einer methylierungsspezifischen PCR bestimmt. ERGEBNISSE: Die Inaktivierung des MGMT-Gens durch Promotormethylierung war mit einer längeren Überlebenszeit assoziiert (P = 0.0051; Log-Rank-Test). Nach 18 Monaten betrug die Überlebensrate 62 % (16 von 26) für Patienten mit positivem Testergebnis für einen methylierten MGMT-Promotor, während sie in Abwesenheit von Methylierung nur 8 % (1 von 12) erreichte (P = 0.002; Fisher's exakter Test). In Anwesenheit anderer klinisch relevanter Faktoren bleibt die Methylierung des MGMT-Promotors der einzige signifikante Prädiktor (P = 0.017; Cox-Regression). SCHLUSSFOLGERUNGEN: Diese prospektive klinische Studie identifiziert den MGMT-Methylierungsstatus als unabhängigen Prädiktor für Glioblastom-Patienten, die mit einem methylierenden Mittel behandelt werden. Die Assoziation der epigenetischen Inaktivierung des DNA-Reparaturgens MGMT mit einem besseren Outcome in dieser homogenen Kohorte könnte wichtige Implikationen für das Design zukünftiger Studien haben und unterstützt Bemühungen, MGMT durch O-6-Benzylguanine, ein nicht-zytotoxisches Substrat dieses Enzyms, zu reduzieren.