Hohe Sensitivität von Nrf2-Knockout-Mäusen gegenüber Acetaminophen-Hepatotoxizität verbunden mit verminderter Expression von ARE-regulierten Arzneimittelmetabolisierenden Enzymen und Antioxidantien-Genen

Nrf2, das zur Familie der basischen Leucin-Zipper (bZip) Transkriptionsfaktoren gehört, wurde als ein Schlüssel-Molekül identifiziert, das an der ARE-vermittelten Genexpression beteiligt ist. Um die Rolle von Nrf2 beim Schutz gegen Xenobiotika-Toxizität zu untersuchen, wurde die Sensitivität von nrf2-Knockout-Mäusen gegenüber Acetaminophen (N-Acetyl-4-Aminophenol (APAP)) analysiert. Die Sättigung der Entgiftungswege nach hohen Expositionsniveaus gegenüber APAP ist bekannt dafür, Hepatotoxizität zu induzieren. Zwei Faktoren, die für seine Entgiftung wichtig sind, sind UDP-Glucuronosyltransferase (UDP-GT), ein ARE-reguliertes Phase-II-Arzneimittelmetabolisierendes Enzym, und Glutathion (GSH), ein Antioxidans-Molekül, dessen Synthese von der ARE-regulierten Gamma-Glutamylcystein-Synthetase (gammaGCS) abhängt. Zwei- bis viermonatige männliche Mäuse erhielten eine orale Dosis von APAP in Höhe von 0, 150, 300 oder 600 mg/kg. Dosen von 300 mg/kg APAP oder mehr führten nur bei den homozygoten Knockout-Mäusen zum Tod, und diejenigen, die überlebten, zeigten eine schwerere Leberveränderung als die Wildtyp-Mäuse, wie durch erhöhte Plasmaspiegel der Alanin-Aminotransferase, verringerte Leber-Non-Protein-Schwefelgruppen (NPSH)-Gehalte und zentrilobuläre hepatozelluläre Nekrose nachgewiesen. Die hohe Sensitivität der Nrf2-defizienten Mäuse wurde aus Beobachtungen bei 0, 2, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung von 300 mg/kg APAP bestätigt; eine erhöhte Anti-APAP-Immunreaktivität wurde auch in ihren Lebern nach 2 Stunden festgestellt. Unbehandelte homozygote Knockout-Mäuse zeigten sowohl eine niedrigere UDP-GT-Aktivität als auch NPSH-Gehalte, die mit verringerten mRNA-Spiegeln von UDP-GT (Ugt1a6) und der schweren Kette von gammaGCS korrespondierten. Diese Ergebnisse zeigen, dass Nrf2 eine schützende Rolle gegen die Hepatotoxizität von APAP spielt, indem es sowohl Arzneimittelmetabolisierende Enzyme als auch Antioxidantien-Gene über die ARE reguliert.