Regulation der Osteoblastogenese und Knochensubstanz durch Wnt10b

Wnts bilden eine Familie von sekretieren Signalisierungsproteinen, die verschiedene Entwicklungsprozesse regulieren. Die Aktivierung der Wnt-Signalgebung durch Wnt10b hemmt die Differenzierung von Preadipozyten und blockiert die Entwicklung von Fettgewebe; der Effekt von Wnt10b auf andere mesenchymale Linien wurde jedoch nicht definiert. Um die physiologische Rolle der Wnt-Signalgebung bei der Knochenentwicklung zu untersuchen, analysierten wir FABP4-Wnt10b-Mäuse, die das Wnt10b-Transgen im Knochenmark exprimieren. Femuren von FABP4-Wnt10b-Mäusen haben fast viermal so viel Knochen in den distalen Metaphysen und sind mechanisch stärker. Diese Mäuse halten eine erhöhte Knochensubstanz mindestens bis zum Alter von 23 Monaten aufrecht. Darüber hinaus sind FABP4-Wnt10b-Mäuse vor dem Knochenverlust geschützt, der charakteristisch für Östrogenmangel ist. Wir verwendeten pharmakologische und genetische Ansätze, um zu zeigen, dass die kanonische Wnt-Signalgebung die Osteoblastogenese stimuliert und die Adipogenese bipotenter mesenchymaler Vorläufer hemmt. Wnt10b lenkt das Schicksal der Zellen in Richtung der Osteoblastenlinie durch Induktion der osteoblastogenen Transkriptionsfaktoren Runx2, Dlx5 und Osterix und Unterdrückung der adipogenen Transkriptionsfaktoren C/EBPalpha und PPARgamma. Ein Mechanismus, durch den Wnt10b die Osteoblastogenese fördert, ist die Unterdrückung der PPARgamma-Expression. Schließlich haben Wnt10b-/- Mäuse eine verringerte trabekuläre Knochensubstanz und Serum-Osteocalcin, was bestätigt, dass Wnt10b ein endogener Regulator der Knochenbildung ist.