Aktivitäten von Transkriptionsfaktoren verbessern Marker der Arzneimittelempfindlichkeit bei Krebs

Zusammenfassung. Transkriptionsstörungen, die durch abnormale Transkriptionsfaktoren (TF) induziert werden, sind ein zentrales Merkmal von Krebs, aber ihr globaler Einfluss auf die Arzneimittelempfindlichkeit wurde nicht untersucht. Hier leiten wir die transkriptionelle Aktivität von 127 TFs durch die Analyse von RNA-seq-Genexpressionsdaten ab, die neu für 448 Krebszelllinien generiert wurden, kombiniert mit öffentlich verfügbaren Datensätzen, um insgesamt 1.056 Krebszelllinien und 9.250 Primärtumoren zu untersuchen. Die vorhergesagten TF-Aktivitäten werden durch ihre Übereinstimmung mit unabhängigen shRNA-Essentialitätsprofilen und homozygoten Genlöschungen gestützt und rekapitulieren mutationsspezifische Mechanismen der transkriptionsstörung bei Krebs. Durch die Analyse von Zelllinienreaktionen auf 265 Verbindungen entdeckten wir zahlreiche TFs, deren Aktivität mit Antikrebsmitteln interagiert. Wichtig ist, dass die Kombination bestehender pharmacogenomischer Marker mit TF-Aktivitäten oft die Stratifikation der Zelllinien als Reaktion auf die Arzneimittelbehandlung verbessert. Unsere Ergebnisse, die frei unter dorothea.opentargets.io abgefragt werden können, bieten eine breite Grundlage zur Entdeckung von Chancen zur Verfeinerung personalisierter Krebstherapien. Bedeutung: Die systematische Analyse von Transkriptionsstörungen in Krebszelllinien und Tumormuster von Patienten bietet eine öffentlich durchsuchbare Grundlage zur Entdeckung neuer Möglichkeiten zur Verfeinerung personalisierter Krebstherapien. Cancer Res; 78(3); 769–80. ©2017 AACR.