Hemmung von NRF2 durch PIK-75 erhöht die Empfindlichkeit von Pankreaskarzinomzellen gegenüber Gemcitabin

Wir beschreiben den potenziellen Nutzen von PIK-75 in Kombination mit Gemcitabin zur Behandlung von Pankreaskrebs in einem präklinischen Mausmodell. Die Wirkung von PIK-75 auf den Spiegel und die Aktivität von NRF2 wurde mit verschiedenen Tests charakterisiert, darunter Reporter-Gene, quantitative PCR, DNA-Bindungs- und Western-Blot-Analysen. Zusätzlich wurde der kombinatorische Effekt von PIK-75 und Gemcitabin in menschlichen Pankreaskrebszelllinien und einem Xenograft-Modell bewertet. PIK-75 reduzierte die NRF2-Proteinlevel und -aktivität, um die Expression seiner Zielgene durch proteasom-vermittelte Degradation von NRF2 in menschlichen Pankreaskrebszelllinien zu regulieren. PIK-75 verringerte außerdem die gemcitabineingeführten NRF2-Spiegel und die Expression seines nachgeschalteten Ziels MRP5. Die gleichzeitige Behandlung mit PIK-75 verstärkte die anti-tumorale Wirkung von Gemcitabin sowohl in vitro als auch in vivo. Unsere gegenwärtige Studie liefert eine starke mechanistische Basis, um NRF2-gerichtet Agenten in Kombination mit Gemcitabin zur Behandlung von Pankreaskrebs zu bewerten.