Eine Kombination aus dem Glutaminase-Inhibitor 968 und PD-L1-Blockade steigert die Immunreaktion gegen Eierstockkrebs

Die Blockade des programmierten Zelltods 1-Liganden (PD-L1) wurde therapeutisch zur Behandlung von Eierstockkrebs eingesetzt, und potenzielle Kombinationstherapieansätze werden untersucht, um die Ansprechrate auf die Behandlung zu verbessern. Die erhöhte Abhängigkeit von Glutamin ist in verschiedenen Tumortypen, einschließlich Eierstockkrebs, weit verbreitet. Die Nierenart-Glutaminase (GLS), als eines der Isoformen der Glutaminase, fördert die Tumorigenese. Hier haben wir gezeigt, dass die kombinierte Behandlung mit dem GLS-Inhibitor 968 und der PD-L1-Blockade die Immunreaktion gegen Eierstockkrebs verstärkt. Die Überlebensanalyse mit dem Kaplan-Meier-Plotter-Datensatz von Patienten mit Eierstockkrebs hat ergeben, dass der Expressionspegel von GLS ein schlechtes Überleben vorhersagt und mit dem immunosuppressiven Mikroumfeld von Eierstockkrebs korreliert. 968 hemmt die Proliferation von Eierstockkrebszellen und steigert die Granzyme B-Sekretion durch CD8+ T-Zellen, wie durch XTT-Tests und Durchflusszytometrie nachgewiesen. Darüber hinaus verbessert 968 die Apoptose-induzierende Fähigkeit von CD8+ T-Zellen gegenüber Krebszellen und verbessert die Behandlungseffekte von anti-PD-L1 bei der Behandlung von Eierstockkrebs, bewertet durch den Annexin V-Apoptosetest. In vivo-Studien haben eine verlängerte Gesamtüberlebensdauer nach kombinierter Behandlung mit 968 und anti-PD-L1 gezeigt, begleitet von einer erhöhten Granzyme B-Sekretion durch CD4+- und CD8+-T-Zellen, die aus Eierstocktumor-Xenotransplantaten isoliert wurden. Darüber hinaus erhöht 968 die Infiltration von CD3+ T-Zellen in Tumoren, möglicherweise durch die Steigerung der Sekretion von CXCL10 und CXCL11 durch Tumorzellen. Zusammenfassend bieten unsere Ergebnisse einen neuartigen Einblick in den Einfluss von Eierstockkrebszellen auf das Immunsystem im Tumormikroumfeld und heben die potenziellen klinischen Implikationen der Kombination von Immuncheckpoint-Inhibitoren mit dem GLS-Inhibitor 968 bei der Behandlung von Eierstockkrebs hervor.