Radioligand-Dissociationsmessungen: potenzielle Störungen durch Rebinding- und allosterische Mechanismen und physiologische Relevanz der biologischen Modellsysteme

EINFÜHRUNG: In vielen Situationen erfordert die optimale Pharmakotherapie kontinuierlich hohe Besetzungsniveaus des Ziels, und dieser Gedanke hat dazu geführt, dass Pharmakologen ihre Aufmerksamkeit auf die Geschwindigkeit richten, mit der Arzneimittelkandidaten sich von ihrem Ziel dissoziieren. Zu diesem Zweck werden Radioligand-Dissociationsexperimente häufig an In-vitro-Modellen durchgeführt, wie z. B. intakten Zellen und deren Membranen, aber die Interpretation der gesammelten Daten ist manchmal mehrdeutig. BEHANDELTE BEREICHE: Die Pharmakodynamik beschäftigt sich damit, was das Arzneimittel mit dem Ziel macht, und in diesem Zusammenhang stellt die allosterische Modulation ein ziemlich neuartiges, sehr vielversprechendes Forschungsthema dar. Die Fähigkeit von nicht markierten Arzneimitteln, die Radioliganddissociation zu beschleunigen, wird oft als ein Markenzeichen eines solchen Mechanismus angesehen. Dennoch zeigen die aktuellen computerisierten Simulationen, dass wettbewerbsfähige Arzneimittel denselben Effekt hervorrufen, indem sie behindert die Diffusion und "erzwungene Nähe"-bezogenes Rebinding des Radioliganden verhindern. Hier geben die Autoren Hinweise, um zwischen diesen Mechanismen zu unterscheiden. EXPERTE MEINUNG: Eine kritische, aber konstruktive Bewertung der Daten zum Radioligand-Dissociationsbinding führt zu der Ansicht, dass, aus physiologischer Perspektive, die Dissoziation von konfluierenden, ziel-exprimierenden Plattenzellen in einem naïven Medium wahrscheinlich die relevantesten Einblicke in die In-vivo-Verweildauer dieses Liganden bietet.