Onkogenkooperation bei der Tumoraufrechterhaltung und Tumorrezidiv bei Mausmilchtumoren, die durch Myc und mutiertes Kras induziert wurden

Die meisten, wenn nicht alle, Krebserkrankungen bestehen aus Zellen, in denen mehr als ein Gen eine krebsfördernde Mutation aufweist. Obwohl jüngste Beweise die Vorteile von Therapien gezeigt haben, die sich auf ein einzelnes mutiertes Protein konzentrieren, wurde der Aufmerksamkeit auf Situationen, in denen experimentelle Tumoren durch mehrere kooperierende Onkogene induziert werden, wenig geschenkt. Durch die Verwendung von Kombinationen aus doxycyclin-induzierbaren und konstitutiven Myc- und mutant Kras-Transgenen, die in Mausmilchdrüsen exprimiert werden, zeigen wir, dass Tumoren, die durch die kooperative Wirkung von zwei Onkogenen induziert werden, weiterhin von der Aktivität eines einzelnen Onkogens abhängig sind. Die Deinduktion eines jeden Onkogens einzeln oder beider Onkogene gleichzeitig führte zu einer partiellen oder vollständigen Tumorrückbildung. Eine verlängerte Remission folgte der Deinduktion von Kras G12D im Kontext einer fortgesetzten Myc-Expression; die Deinduktion eines MYC-Transgens bei gleichzeitiger Expression von mutantem Kras hatte bescheidene Auswirkungen auf die Lebensverlängerung, während die gleichzeitige Deinduktion sowohl der MYC- als auch der Kras G12D-Transgene die Überlebenschancen weiter verbesserte. Der Krankheitsrückfall nach der Deinduktion beider Onkogene war mit der Reaktivierung beider onkogenen Transgene in allen wiederkehrenden Tumoren assoziiert, oft in Verbindung mit sekundären somatischen Mutationen im Tetracyclin-Transaktivator-Transgen MMTV-rtTA, wodurch die Genexpression doxycyclin-unabhängig wurde. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Tumorviabilität durch jedes Gen in einer Kombination von Onkogenen aufrechterhalten wird und dass zielgerichtete Ansätze auch von Kombinationstherapien profitieren werden.