SOX9 unterdrückt kolorektales Karzinom durch Hemmung der epithelial-mesenchymalen Transition und SOX2-Induktion

Der Wnt/β-Catenin-Weg reguliert die Expression des SOX9-Gens, das für den sex-determining region Y-box (SOX) Transkriptionsfaktor 9 kodiert, einen Differenzierungsfaktor und potenziellen β-Catenin-Regulator. Da APC-Tumorsuppressor-Defekte in etwa 80 % der kolorektalen Karzinome (CRC) den Wnt/β-Catenin-Weg aktivieren, untersuchten wir die Inaktivierung von SOX9 in der CRC-Biologie. Im Vergleich zu den Effekten der Apc-Inaktivierung in Mauskolontumoren löste die kombinierte Inaktivierung von Apc und Sox9 invasivere Tumoren mit epithelial-mesenchymaler Transition (EMT) und einer Hochregulierung des SOX2-Stammzellfaktors aus. In einem unabhängigen Maus-CRC-Modell mit kombinierten Apc-, Kras- und Trp53-Defekten förderte die Sox9-Inaktivierung die SOX2-Induktion und distale Metastasen. Etwa 20 % der 171 menschlichen CRCs zeigten einen Verlust der SOX9-Proteinexpression, was mit einem höheren Tumorgrad korrelierte. In einer unabhängigen Gruppe von 376 Patienten mit CRC wurde eine geringe SOX9-Genexpression mit schlechterem Überleben, früherem Alter bei Diagnose und erhöhtem Lymphknotenbefall in Verbindung gebracht. Reduktionen der SOX9-Expression in humanen CRCs waren mit einer Promotermethylierung verknüpft. Veränderungen der Genexpression im EMT-Weg waren bei humanen CRCs mit niedriger SOX9-Expression und in einem Mauskrebsmodell mit hoher SOX2-Expression ausgeprägt. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass SOX9 eine Tumorsuppressorfunktion bei CRC hat; sein Verlust könnte Progression, Invasion und eine schlechte Prognose durch Verstärkung von EMT und Stammzell-Phänotypen begünstigen.