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Fulvestrant ist ein Antagonist des Estrogenrezeptors (ER), der Brustkrebspatienten durch monatliche intramuskuläre Injektion verabreicht wird. Angesichts seiner bestehenden Einschränkungen in der Dosierung und Verabreichungsart wurde ein flexibler, oral verfügbarer Wirkstoff gesucht, um die potenziellen Vorteile dieses Medikaments bei Patienten mit fortgeschrittener metastasierter Erkrankung zu verfolgen. Hier berichten wir über die Identifizierung und Charakterisierung von AZD9496, einem nichtsteroidalen kleinen Molekülinhibitor von ERα, der ein potenter und selektiver Antagonist und Downregulator von ERα in vitro und in vivo in ER-positiven Modellen von Brustkrebs ist. Eine signifikante Tumorwachstumshemmung wurde bereits bei einer Dosis von 0,5 mg/kg im östrogenabhängigen MCF-7-Xenograft-Modell beobachtet, wobei dieser Effekt mit einer dosisabhängigen Abnahme der PR-Proteinwerte einherging, was die starke Antagonistenaktivität demonstriert. Die Kombination von AZD9496 mit PI3K-Weg- und CDK4/6-Inhibitoren führte zu weiteren wachstumshemmenden Effekten im Vergleich zur Monotherapie allein. Tumorreduzierungen wurden auch in einem langfristig östrogenentwöhnten Brustmodell beobachtet, in dem eine signifikante Herunterregulierung des ERα-Proteins festgestellt wurde. AZD9496 bindet und reguliert klinisch relevante ESR1-Mutanten in vitro herunter und hemmt das Tumorwachstum in einem von einem ESR1-mutierten Patienten abgeleiteten Xenograft-Modell, das eine D538G-Mutation umfasste. Insgesamt zeigen die pharmakologischen Beweise, dass AZD9496 ein oraler, nichtsteroidaler, selektiver Estrogenrezeptor-Antagonist und Downregulator in ER(+) Brustzellen ist, der bedeutende Vorteile für ER(+) Brustkrebspatienten bieten könnte. AZD9496 wird derzeit in einer Phase-I-Klinischen Studie evaluiert. Cancer Res; 76(11); 3307-18. ©2016 AACR.
Weir et al. (Montag) untersuchten diese Frage.