Ein kleines Zell-Lungenkrebs-Genom mit komplexen Signaturen der Tabakexposition

Krebs wird durch Mutation getrieben. Weltweit ist das Rauchen von Tabak die Hauptursache für krebsbedingte Lebensstilexposition, die durch über 60 Chemikalien, die an DNA binden und sie mutieren, karzinogen wirkt. Mit Hilfe der massiv parallelen Sequenzierungstechnologie sequenzierten wir eine kleine Zell-Lungenkrebs-Zelllinie, NCI-H209, um die mutationalen Belastungen im Zusammenhang mit dem Tabakrauchen zu untersuchen. Insgesamt wurden 22.910 somatische Substitutionen identifiziert, darunter 134 in kodierenden Exons. Mehrere Mutationssignaturen belegen den Cocktail der Karzinogene im Tabakrauch und ihre Vorliebe für bestimmte Basen und den umgebenden Sequenzkontext. Effekte der transkriptionell gekoppelten Reparatur und eines zweiten, allgemeinerer, expressionsverknüpften Reparaturwegs waren evident. Wir identifizierten eine Tandemduplikation, die die Exons 3–8 von CHD7 in Leserahmen dupliziert, sowie zwei weitere Linien mit PVT1–CHD7-Fusionsgenen, was darauf hindeutet, dass CHD7 in dieser Krankheit wiederholt umstrukturiert sein könnte. Diese Ergebnisse veranschaulichen das Potenzial der Next-Generation-Sequenzierung, beispiellose Einblicke in mutationale Prozesse, zelluläre Reparaturwege und Gennetzwerke im Zusammenhang mit Krebs zu bieten. Die beiden in dieser Ausgabe präsentierten Krebsgenom-Sequenzen zeigen, wie Technologien zur Next-Generation-Sequenzierung uns Informationen über mutationale Prozesse, Reparaturwege und Gennetzwerke im Zusammenhang mit der Krebsentwicklung vermitteln können. Zuerst das Genom einer Zelllinie, die aus einer Knochenmarkmetastase bei einem Patienten stammt, der an kleinzelligem Lungenkrebs litt. Dieser Krebs ist typisch für die Art, die durch Rauchen induziert wird, und die Sequenz enthält Mutationssignaturen, die für einige der mehr als 60 Karzinogene im Tabakrauch charakteristisch sind. Das zweite Paper vergleicht die gesamte Genomsequenz einer Melanom-Zelllinie mit einer lymphoblastoidalen Zelllinie von derselben Person. Diese erste vollständige mutationale Analyse eines soliden Tumors zeigt eine dominante Mutationssignatur, die auf DNA-Schäden durch UV-Licht-Exposition hinweist. Tabakrauch enthält mehr als sechzig Karzinogene, die an DNA binden und sie mutieren. Hier wird die massiv parallele Sequenzierungstechnologie verwendet, um eine kleine Zell-Lungenkrebs-Zelllinie zu sequenzieren und die mutationalen Belastungen im Zusammenhang mit dem Tabakrauchen zu untersuchen. Mehrere Mutationssignaturen aus dem Cocktail der Karzinogene im Tabakrauch werden gefunden, ebenso wie Hinweise auf transkriptionell gekoppelte Reparatur und einen weiteren, allgemeineren, expressionsverknüpften Reparaturweg.