Chronisch erhöhte Spiegel von kurzkettigen Fettsäuren induzieren T-Zell-vermittelte Ureteritis und Hydronephrose

Kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) sind wichtige Produkte der mikrobiellen Fermentation im Darm und beeinflussen die Gesundheit und Krankheit des Wirts erheblich. SCFAs erzeugen IL-10(+) regulatorische T-Zellen, die möglicherweise die Immunverträglichkeit fördern. Allerdings können SCFAs auch Th1- und Th17-Zellen bei immunologischen Herausforderungen induzieren und haben daher auch das Potenzial, inflammatorische Reaktionen auszulösen. Aufgrund der scheinbar paradoxen Aktivitäten von SCFAs bei der Regulierung von T-Zellen untersuchten wir eingehend die Auswirkungen erhöhter SCFA-Spiegel auf T-Zellen und Gewebeentzündungen bei Mäusen. Orale Verabreichung von SCFAs induzierte Effektor- (Th1 und Th17) und regulatorische T-Zellen in Ureter- und Nierengeweben und führte zu T-Zell-vermittelter Ureteritis, die zu Nierenhydronephrose führte (hier als acetate-induzierte Nierenerkrankung oder C2RD bezeichnet). Die Nierenhydronephrose in C2RD wurde durch eine Ureterobstruktion verursacht, die wiederum durch SCFA-induzierte Entzündung in der Ureteropelvinen Verbindung und dem proximalen Ureter induziert wurde. Die orale Verabreichung aller wichtigen SCFAs, wie Acetat, Propionat und Butyrat, induzierte die Erkrankung. Wir fanden heraus, dass die Entwicklung von C2RD von der Aktivierung des mammalianen Zielproteins von Rapamycin, von T-Zell-abgeleiteten inflammatorischen Zytokinen wie IFN-γ und IL-17 sowie von der Darmmikrobiota abhängig ist. Junge oder männliche Tiere waren anfälliger als alte oder weibliche Tiere. Die SCFA-Rezeptor (GPR41 oder GPR43) Defizienz hatte jedoch keinen Einfluss auf die Entwicklung von C2RD. Somit verursachen SCFAs, wenn sie systemisch in höheren als physiologischen Konzentrationen verabreicht werden, dysregulierte T-Zell-Reaktionen und Gewebeentzündungen im Nierensystem. Die Ergebnisse geben Einblicke in die immunologischen und pathologischen Effekte chronisch erhöhter SCFAs.