Pten-Haploinsuffizienz beschleunigt die Bildung von hochgradigen Astrozytomen

Wir berichteten zuvor, dass die Inaktivierung der Tumorsuppressorgene Nf1 und p53 im zentralen Nervensystem (ZNS) bei Mäusen zur Entwicklung von niedriggradigen bis hochgradigen progressiven Astrozytomen führt. Wenn die Tumoren hochgradig werden, gehen sie häufig mit einer Aktivierung von Akt einher, was an die häufige Assoziation von PTEN-Mutationen bei menschlichem hochgradigem Gliom erinnert. In der vorliegenden Studie führte wir die ZNS-Heterozygotie von Pten in das Nf1/p53-Astrozytom-Modell ein. Die resultierenden Mäuse wiesen eine beschleunigte Morbidität, verkürzte Überlebenszeit und eine volle Penetranz hochgradiger Astrozytome auf. Die Haploinsuffizienz von Pten beschleunigte die Bildung von Grad-3-Astrozytomen, während der Verlust der Pten-Heterozygotie und die Aktivierung von Akt mit dem Fortschreiten zu Grad-4-Tumoren zusammenfielen. Diese Daten deuten darauf hin, dass der sukzessive Verlust jedes Pten-Allel zur de novo Bildung von hochgradigen Astrozytomen und zum Fortschreiten zu Glioblastomen beitragen kann, wodurch Einblicke in die Ätiologie des primären Glioblastoms geliefert werden. Das Vorhandensein von ektope migrierenden neuralen Stamm-/Vorläuferlinienzellen in präsymptomatischen Pten-defizienten Mutantenhirnen unterstützt die Vorstellung, dass diese Tumoren aus Stamm-/Vorläuferzellen entstehen können.