MYC-Paralog-abhängige apoptotische Priming orchestriert ein Spektrum von Verwundbarkeiten im kleinzelligen Lungenkrebs

MYC-Paraloge werden häufig im kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC) aktiviert, stellen jedoch schlechte Arzneimittelziele dar. Eine detaillierte Kartierung von MYC-Paralog-spezifischen Verwundbarkeiten könnte daher helfen, effektive Therapien für SCLC-Patienten zu entwickeln. Mit Hilfe eines einzigartigen zellulären CRISPR-Aktivierungsmodells zeigen wir, dass MYC im Gegensatz zu MYCN und MYCL die Transkription von BCL2 durch Interaktion mit MIZ1 und DNMT3a unterdrückt. Der resultierende Mangel an BCL2-Expression fördert die Sensitivität gegenüber der Hemmung der Zellzyklusregulation und die Abhängigkeit von MCL1. Darüber hinaus führt die Aktivierung von MYC zu einer erhöhten apoptotischen Priming, intrinsischem genotoxischem Stress und Anfälligkeit für DNA-Schadenkontrollinhibitoren. Schließlich verlängert die kombinierte Hemmung von AURK und CHK1 signifikant das Überleben von Mäusen mit MYC-gesteuertem SCLC über das von Kombinationstherapien hinaus. Diese Analysen decken die MYC-Paralog-spezifische Regulation der apoptotischen Maschinerie auf, mit Auswirkungen auf die genotypbasierte Auswahl gezielter Therapeutika bei SCLC-Patienten.