NF-κB vermittelt den Überleben von Endothelzellen, das durch αvβ3-Integrin induziert wird

Das αvβ3-Integrin spielt eine grundlegende Rolle während des Angiogeneseprozesses, indem es die Apoptose von Endothelzellen hemmt. Der Mechanismus der Hemmung ist jedoch unbekannt. In diesem Bericht zeigen wir, dass das integrinvermittelte Zellüberleben die Regulation der Aktivität des nuklearen Faktors kappa B (NF-kappaB) umfasst. Verschiedene Moleküle der extrazellulären Matrix konnten Endothelzellen, die aus der Ratten-Aorta stammen, vor Apoptose schützen, die durch Serumentzug induziert wurde. Osteopontin und die Ligation des beta3-Integrins erhöhten schnell die NF-kappaB-Aktivität, gemessen durch Gelshift- und Reporteraktivität. Die p65- und p50-Untereinheiten waren im verschobenen Komplex vorhanden. Im Gegensatz dazu rief Kollagen Typ I (ein beta1-Integrin-Ligand) keine NF-kappaB-Aktivität hervor. Das αvβ3-Integrin war am wichtigsten für die NF-kappaB-Induktion und das Überleben, das durch Osteopontin vermittelt wird, da das Hinzufügen eines neutralisierenden Antikörpers gegen beta3-Integrin die NF-kappaB-Aktivität blockierte und den Zelltod der Endothelzellen verursachte, wenn Zellen auf Osteopontin plattiert wurden. NF-kappaB war für das Überleben, das durch Osteopontin und Vitronectin induziert wird, erforderlich, da die Hemmung der NF-kappaB-Aktivität mit nicht-phosphorylierbarem IkappaB den schützenden Effekt von Osteopontin und Vitronectin vollständig blockierte. Im Gegensatz dazu war NF-kappaB nicht erforderlich für das Überleben, das durch Fibronektin, Laminin und Kollagen Typ I induziert wird. Die Aktivierung von NF-kappaB durch Osteopontin hing vom kleinen GTP-bindenden Protein Ras und der Tyrosinkinase Src ab, da die NF-kappaB-Reporteraktivität durch dominante-negative Mutanten von Ras und Src inhibiert wurde. Im Gegensatz dazu hatte die Hemmung von MEK und PI3-Kinase keinen Einfluss auf die Osteopontin-induzierte NF-kappaB-Aktivierung. Diese Studien identifizieren NF-kappaB als ein wichtiges Signalmolekül im durch αvβ3-Integrin vermittelten Überleben von Endothelzellen.