Baseline-Antikörperprofile sagen die Toxizität bei Melanom-Patienten voraus, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden.

HINTERGRUND: Immun-Checkpoint-Inhibitoren (anti-CTLA-4, anti-PD-1 oder die Kombination) verstärken die anti-tumorale Immunantwort und führen in mehreren Krebsarten, einschließlich Melanom, zu einem nachhaltigen klinischen Nutzen. Eine Teilgruppe von Patienten erfährt jedoch immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs), die schwerwiegend sein können und zu einer Beendigung der Therapie führen. Bis heute gibt es keinen Biomarker, der die Entwicklung von irAEs vorhersagen kann. METHODEN: Wir nahmen an, dass Antikörperprofile vor der Behandlung eine Teilgruppe von Patienten identifizieren, die über einen subklinischen autoimmunen Phänotyp verfügen, der sie prädisponiert, nach einer Disinhibition des Immunsystems schwere irAEs zu entwickeln. Mit einem HuProt-Humanproteom-Array profilierten wir die Baseline-Antikörperspiegel in Seren von Melanom-Patienten, die mit anti-CTLA-4, anti-PD-1 oder der Kombination behandelt wurden, und verwendeten Support-Vector-Maschinen-Modelle, um Antikörpersignaturen vor der Behandlung zu identifizieren, die die Entwicklung von irAEs vorhersagen. ERGEBNISSE: Wir identifizierten unterschiedliche Antikörperprofile im Serum vor der Behandlung, die mit schweren irAEs für jede Therapiegruppe assoziiert waren. Support-Vector-Maschinen-Klassifikationsmodelle identifizierten Antikörpersignaturen, die zwischen Toxizitätsgruppen mit einer Genauigkeit, Sensitivität und Spezifität von über 90 % effektiv unterscheiden konnten. Pfadanalyse ergab eine signifikante Anreicherung von Antikörperzielen, die mit Immunität/Autoimmunität assoziiert sind, einschließlich TNFα-Signalgebung, TLR-Signalgebung und MikrorNA-Biogenese. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Unsere Ergebnisse liefern den ersten Beweis für eine Prädisposition zur Entwicklung schwerer irAEs bei Disinhibition des Immunsystems, die in einer klinischen Studienumgebung weiter unabhängig validiert werden muss.