Sequentielle Ansammlung von K-ras-Mutationen und p53-Überexpression bei der Progression von pankreatischen muzinösen zystischen Neoplasmen zur Malignität

ZIEL: Pankreatische muzinöse zystische Neoplasien (MCNs) bieten ein Spektrum an neoplastischen Veränderungen, die von benign bis malign reichen. Die Autoren haben K-ras-Mutationen und p53-Überexpression mit der Evolution dieser Tumoren korreliert. METHODEN: Bereiche mit leichter, moderater oder schwerer Dysplasie wurden aus paraffineingebetteten Gewebeschnitten von 28 verschiedenen MCNs (10 benign, 9 borderline, 9 malign) mikrodisktiert. Nichtneoplastische Bauchspeicheldrüsengänge wurden ebenfalls aus Geweben, die angrenzend an die Tumoren lagen, mikrodisktiert. Zehn seröse Zystadenome dienten als negative Kontrollen. K-ras-Kodon-12-Mutationen wurden durch einen mutantenangereicherten nested polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism-Assay identifiziert und durch Sequenzierung bestätigt. Die p53-Überexpression wurde durch Immunhistochemie nachgewiesen. ERGEBNISSE: K-ras-Mutationen wurden in 20 % der benignen, 33 % der borderline und 89 % der malignen MCNs erkannt. Histologisch wurden Mutationen in 26 % (7/27) der MCN-Epithelien mit leichter Dysplasie, 38 % (5/13) der MCN-Epithelien mit moderater Dysplasie und 89 % (8/9) der MCN-Epithelien mit schwerer Dysplasie oder Karzinom gefunden. Zehn Prozent (4/39) der nichtneoplastischen Bauchspeicheldrüsengänge an den Rändern der MCN trugen Mutationen, alle assoziiert mit borderline oder malignen Tumoren. Eine Überexpression von p53 trat bei keinem der benignen oder borderline MCNs auf, jedoch bei 44 % (4/9) der malignen Tumoren (p = 0,006 benign/borderline vs. malign). Die p53-Immunreaktivität war in Bereichen mit schwerer Dysplasie/Karzinom oder Invasion konzentriert, wo K-ras-Mutationen nachgewiesen wurden. SCHLUSSFOLGERUNG: Diese Befunde zeigen eine sequentielle Ansammlung genetischer Veränderungen in der Karzinogenese von MCN. K-ras-Mutationen erscheinen früh und nehmen proportional mit zunehmender Dysplasie zu. Die Überexpression von p53 ist ein spätes Ergebnis, das nur bei Karzinomen sowie in Kombination mit mutierten K-ras-Genen beobachtet wird. Das Vorhandensein von K-ras-Mutationen in nichtneoplastischen Drüsen unterstützt die formale Pankreasresektion über Enukleation zur Behandlung. Muzinöse zystische Neoplasmen könnten ein nützliches Modell zur Untersuchung der Evolution von pankreatischen duktalen Adenokarzinomen sein, bei denen die Vorläuferläsionen unbekannt bleiben.