Androgenrezeptor-Varianten vermitteln die DNA-Reparatur nach der Bestrahlung von Prostatakrebs

Zusammenfassung: Bei Prostatakrebs verstärkt die androgenentziehende Therapie (ADT) die zytotoxischen Effekte der Radiotherapie. Dieser Effekt ist mit einer Schwächung der DNA-Schadenreaktion (DDR) verbunden, die normalerweise durch den Androgenrezeptor unterstützt wird. Da eine signifikante Anzahl von Patienten in der kombinierten ADT und Radiotherapie scheitern wird, haben wir die Hypothese aufgestellt, dass die DDR durch ADT induzierte Androgenrezeptor-Spleißvarianten (ARV) getrieben werden könnte. Bei der Untersuchung dieser Hypothese fanden wir heraus, dass ARVs die klonogene Überlebensfähigkeit von Prostatakrebszellen nach der Bestrahlung auf eine ADT-unabhängige Weise erhöhen. Bemerkenswerterweise löst die Bestrahlung von Prostatakrebszellen die Bindung von ARV an die katalytische Untereinheit der entscheidenden DNA-Reparaturkinase DNA-PK aus. Die pharmakologische Hemmung von DNA-PKc blockierte diese Interaktion, erhöhte den DNA-Schaden und steigerte den Zelltod von Prostatakrebszellen nach der Bestrahlung. Unsere Ergebnisse bieten eine mechanistische Grundlage für die therapeutische Zielsetzung von DNA-PK im Kontext kombinierter ADT und Radiotherapie als Strategie zur Radiosensibilisierung klinisch lokalisierter Prostatakrebs. Cancer Res; 77(18); 4745–54. ©2017 AACR.