OCA2-Splice-Variant bei Deutschen Spitzhunden mit okulokutanem Albinismus

Wir untersuchten eine Deutsche Spitzfamilie, bei der die Verpaarung eines schwarzen Rüden mit einer weißen Hündin drei Welpen mit einer unerwarteten hellbraunen Fellfarbe, leicht pigmentierten Lippen und Nasen sowie blauen Augen hervorgebracht hatte. Eine kombinierte Verknüpfungs- und Homozygotieanalyse, basierend auf einem voll durchdringenden monogenen autosomal-rezessiven Vererbungsmuster, identifizierte ein kritisches Intervall von 15 Mb auf Chromosom 3. Wir erhielten genomweite Sequenzdaten von einem betroffenen Hund, drei Wölfen und 188 Kontrollhunden. Die Filterung nach privaten Varianten ergab eine einzelne Variante mit vorhergesagtem hohem Einfluss im kritischen Intervall in LOC100855460 (XM₀05618224. 1: c. 377+2T>G LT844587. 1: c. -45+2T>G). Die Variante ko-segregierte perfekt mit dem Phänotyp in der Familie. Wir genotypisierten 181 Kontrollhunde mit normaler Pigmentierung aus verschiedenen Rassen, darunter 22 nicht verwandte Deutsche Spitzhunde, die alle homozygot für den Wildtyp waren. Vergleichende Sequenzanalysen ergaben, dass LOC100855460 tatsächlich das 5'-Ende des OCA2-Gens des Hundes darstellt. Der Referenzgenomaufbau CanFam 3. 1 ist fehlerhaft und trennt die ersten beiden Exons von den verbleibenden Exons des OCA2-Gens. Wir amplifizierten ein Hund-OCA2-cDNA-Fragment durch RT-PCR und bestimmten die korrekte vollständige mRNA-Sequenz (LT844587. 1). Varianten im OCA2-Gen verursachen okulokutanen Albinismus Typ 2 (OCA2) bei Menschen, pinkäugige Verdünnung bei Mäusen und ähnliche Phänotypen bei Kornnattern, Medaka und mexikanischen Höhlen-Tetra-Fischen. Daher schließen wir daraus, dass der beobachtete okulokutane Albinismus bei Deutschen Spitzhunden höchstwahrscheinlich durch die identifizierte Variante im 5'-Splice-Site des ersten Introns des Hund-OCA2-Gens verursacht wird.