Chromosomale Instabilität bestimmt die Taxanreaktion

Mikrotubuli-stabilisierende (MTS) Wirkstoffe, wie Taxane, sind wichtige Chemotherapeutika mit einem schlecht verstandenen Wirkmechanismus. Wir identifizierten eine Gruppe von Genen, die in mehreren Zelllinien als Reaktion auf MTS-Wirkstoffe unterdrückt werden, und beobachteten, dass diese Gene in Tumoren mit chromosomaler Instabilität (CIN) überexprimiert sind. Das Ausschalten von 22/50 dieser Gene, von denen viele an der DNA-Reparatur beteiligt sind, führte zum Zelltod von Krebszellen, was darauf hindeutet, dass diese Gene am Überleben aneuploider Zellen beteiligt sind. Die Überexpression dieser "CIN-Überlebens"-Gene ist mit einer schlechten Prognose bei estrogenrezeptor-positivem Brustkrebs verbunden und tritt häufig in basalartigen und Her2-positiven Fällen auf. In diploiden Zellen, aber nicht in chromosomalen instabilen Zellen, verursacht Paclitaxel die Unterdrückung von CIN-Überlebensgenen, gefolgt von Zelltod. In der OV01-Klinischen Studie zu Eierstockkrebs war ein hoher CIN-Spiegel mit Taxanresistenz, aber Carboplatinempfindlichkeit assoziiert, was darauf hindeutet, dass CIN die MTS-Reaktion in vivo bestimmen könnte. Somit könnte die prätherapeutische Bewertung von CIN die Behandlungsstratifizierung und das Design klinischer Studien mit diesen Wirkstoffen optimieren.