Quantitative Bewertung der pharmakokinetischen Hemmung von CYP3A-Substraten durch Ketoconazol: Eine Simulationsstudie

Die Leitlinien zur Arzneimittelinteraktion der US-amerikanischen Food and Drug Administration empfehlen, dass 400 mg Ketoconazol (KTZ) einmal täglich über mehrere Tage (QD400) zur maximalen CYP3A-Hemmung verabreicht werden. Einige Forscher schlagen vor, dass eine Einzeldosis von 400 mg (SD400) KTZ aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit (t(1/2) ungefähr 3-5 Stunden) ausreicht. Um den Einfluss von KTZ-Regimen auf die CYP3A-Hemmung zu bestimmen, haben wir den AUC-Faltungsfaktor (AUCR) in Anwesenheit von SD400, QD400 oder 200 mg zweimal täglich (BID200) KTZ für theoretische CYP3A-Substrate simuliert. Die Verhältnisse von AUCR (AUCR(QD400)/AUCR(SD400) und AUCR(BID200)/AUCR(QD400)) steigen mit zunehmender Bioverfügbarkeit und zunehmender Substrathalbwertszeit t(1/2). Das SD400 KTZ-Regime könnte maximalen Einfluss nur für eine Teilmenge von Substraten (d.h. geringe Bioverfügbarkeit und kurze t(1/2)) bieten. Für Substrate mit einer t(1/2), die länger ist als die von KTZ, ist eine multiple KTZ-Dosierung entscheidend, und BID200 scheint eine größere Hemmung zu bieten als QD400. Zudem sollte der Zeitpunkt der KTZ-Verabreichung optimiert werden, um eine maximale prä-systhemische Enzymhemmung vor der Substratverabreichung zu ermöglichen.