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P-Glycoprotein (Pgp oder ABCB1) ist ein ABC-Transporterprotein, das an der intestinalen Absorption, dem Arzneimittelstoffwechsel und der Durchdringung des Gehirns beteiligt ist. Seine Hemmung kann die Bioverfügbarkeit und Sicherheit eines Arzneimittels erheblich verändern. Darüber hinaus können Pgp-Inhibitoren verwendet werden, um multidrug-resistance zu überwinden. Angesichts dieses zweifachen Zwecks sind zuverlässige in silico Verfahren zur Vorhersage der Pgp-Hemmung von großem Interesse. Eine umfangreiche und präzise Literatursammlung ergab mehr als 1200 Strukturen; anschließend wurde ein Modell mithilfe verschiedener molekularer Interaktionsfeld-technologien erstellt, wobei pharmakophore Merkmale und physikochemische Eigenschaften, die mit der Membranpartitionierung in Zusammenhang stehen, berücksichtigt wurden. Eine hohe Genauigkeit wurde intern mit zwei verschiedenen Validierungsdatensätzen sowie darüber hinaus mithilfe einer Reihe von Molekülen demonstriert, für die experimentell keine Pgp-Hemmung vorlag, diese jedoch intern evaluiert wurde. Alle Validierungen bestätigten die Robustheit des Modells und seine Eignung zur Unterstützung von pharmazeutischen Chemikern bei der Arzneimittelentdeckung. Die aus dem Modell abgeleitete Information wurde als Pharmakophor für die kompetitive Pgp-Hemmung rationalisiert.
Broccatelli et al. (Tue,) untersuchten diese Frage.