UNITED: Ein einheitliches, transparentes und effizientes Phase I/II Studien-Design zur Dosisoptimierung unter Berücksichtigung ordinaler, kontinuierlicher und gemischter Toxizitäts- und Wirksamkeitsendpunkte

Ein primäres Ziel von Dosisfindungsstudien in der Onkologie für neuartige Therapien besteht darin, eine optimale biologische Dosis (OBD) zu bestimmen, die sowohl verträglich als auch therapeutisch vorteilhaft für Patienten in nachfolgenden klinischen Studien ist. Diese neuen Therapeutika führen eher zu mehreren gering- oder mittelgradigen Toxizitäten als zu dosislimitierenden Toxizitäten. Darüber hinaus wird die Wirksamkeit umfassend bewertet, wobei zwischen vollständiger Remission und partiellem Remission sowie kontinuierlichen Wirksamkeitsendpunkten unterschieden wird. Dieses wichtige Thema wurde in den offenen Foren der Biopharmaceutical (BIOP) Sektion der American Statistical Association (ASA) hervorgehoben und war ein wesentlicher Gesichtspunkt im "Project Optimus" der FDA. Wir schlagen das UNITED-Design vor, ein einheitliches, transparentes und effizientes Phase I/II Studien-Design, das Toxizitäts- und Wirksamkeitsgrade sowie -typen sowie kontinuierliche Wirksamkeitsantworten in die Dosisfindung und -optimierung integriert. Das UNITED-Design kann binäre, quasi-binäre, kontinuierliche und gemischte Toxizitäts- und Wirksamkeitsendpunkte bewältigen. Wir haben das UNITED-Design weiter verlängert, das als TITE-UNITED bezeichnet wird, um verzögerte Toxizitäts- und Wirksamkeitsausgänge zu berücksichtigen. Simulationsstudien zeigten, dass die UNITED- und TITE-UNITED-Designs wünschenswerte Betriebseigenschaften aufweisen und vergleichbar oder besser abschneiden als bestehende Designs. Eine benutzerfreundliche Software steht für die praktische Umsetzung zur Verfügung.