Integrin-Aktivierung und Bildung fokaler Komplexe bei Herzhypertrophie

Die Herzhypertrophie ist gekennzeichnet durch sowohl Umgestaltung der extrazellulären Matrix (ECM) als auch hypertrophes Wachstum der Kardiomyozyten. Hier zeigen wir eine erhöhte Expression und zytoskelettale Assoziation der ECM-Proteine Fibronectin und Vitronectin im drucküberlasteten feline Myokard. Diese Veränderungen gehen einher mit zytoskelettaler Bindung und Phosphorylierung der fokalen Adhäsionskinase (FAK) an Tyr-397 und Tyr-925, c-Src an Tyr-416, Rekrutierung der Adapterproteine p130(Cas), Shc und Nck sowie Aktivierung der extrazellulär regulierten Kinasen ERK1/2. Ein synthetisches Peptid, das das Arg-Gly-Asp (RGD)-Motiv von Fibronectin und Vitronectin enthält, wurde verwendet, um adulte feline Kardiomyozyten, die auf Laminin oder in einer Typ-I-Kollagenmatrix kultiviert wurden, zu stimulieren. Während Kardiomyozyten unter beiden Bedingungen eine RGD-stimulierte ERK1/2-Aktivierung zeigten, wiesen nur in Kollagen eingebettete Zellen eine zytoskelettale Assemblierung von FAK, c-Src, Nck und Shc auf. In RGD-stimulierten, in Kollagen eingebetteten Zellen wurde FAK nur an Tyr-397 phosphoryliert und die Assoziation von c-Src erfolgte ohne Tyr-416-Phosphorylierung und Assoziation von p130(Cas). Daher ist die Aktivierung von c-Src für seine zytoskelettale Bindung nicht erforderlich, könnte aber für die zusätzliche Phosphorylierung von FAK wichtig sein. Insgesamt deutet unsere Studie darauf hin, dass multiple Signalwege im drucküberlasteten Herzen nach der Engagement von Integrinen mit ECM-Proteinen entstehen, einschließlich der Bildung fokaler Komplexe und der Aktivierung von ERK1/2, und viele dieser Wege können in Kardiomyozyten über RGD-stimulierte Integrinaktivierung aktiviert werden.