Vincristine induziert dramatische lysosomale Veränderungen und sensibilisiert Krebszellen für lysosomale Membranpermeabilisierung durch Siramesin

Vincristine ist ein mikrotubulusdestabilisierendes antimitotisches Medikament, das seit über 40 Jahren in der Krebsbehandlung eingesetzt wird. Das Wissen über die durch Vincristine induzierten Zelltodwege ist jedoch noch spärlich. Hier zeigen wir, dass Vincristine dramatische Veränderungen im lysosomalen Kompartiment induziert und Zellen für die lysosomale Membranpermeabilisierung sensibilisiert. In HeLa-Zervixkarzinomzellen induzierte Vincristine einen mitotischen Stillstand und massiven Zelltod, der mit einem frühen Anstieg des lysosomalen Volumens und lysosomalen Leckagen verbunden war, gefolgt von der Aktivierung des intrinsischen Apoptoseprogramms. Im Gegensatz dazu widerstanden die meisten mit Vincristine behandelten MCF-7-Brustkarzinomzellen der Apoptose. Stattdessen passten sie sich dem Spindel-Assembly-Checkpoint an und entkamen dem mitotischen Stillstand als mikronukleierte und seneszente Zellen mit einem Anstieg des Volumens und der Aktivität ihres lysosomalen Kompartiments. Konsistent mit seinen erheblichen Effekten auf die Lysosomen sensibilisierte Vincristine kultivierte Krebszellen sowie orthotope Brustkrebs-Xenografts in Mäusen erheblich für die von Siramesin induzierte Zytotoxizität, einem Sigma-2-Rezeptor-Liganden, der Krebszellen durch Destabilisierung ihrer Lysosomen abtötet. Wichtig ist, dass die Kombination von nontoxischen Konzentrationen von Vincristine und Siramesin zu massivem Zelltod führte, selbst bei MCF-7-Zellen, die in der Lage waren, dem durch Vincristine induzierten Spindel-Assembly-Checkpoint und Zelltod zu entkommen. Ein ähnlicher Synergismus wurde beobachtet, als Siramesin mit einem semisynthetischen Vincristine-Analoga, Vinorelbine, oder mit mikrotubulusstabilisierendem Paclitaxel kombiniert wurde. Diese Daten deuten stark darauf hin, dass Kombinationstherapien, die aus mikrotubulusstörenden und lysosomalen Destabilisierungsmedikamenten bestehen, sich als nützlich bei der Behandlung von ansonsten therapieresistenten humanen Krebserkrankungen erweisen könnten.