Mammäre Epithelzellen unterliegen einer sekretorischen Differenzierung bei zyklischen Jungfrauen, benötigen jedoch eine Schwangerschaft für die Etablierung der terminalen Differenzierung

Die postnatale Entwicklung der Brustdrüse beginnt in der Pubertät mit der Ausbreitung der Milchgänge und wird bei der Geburt mit dem Auftreten sekretorischer alveolärer Strukturen abgeschlossen. Mithilfe endogener Milchproteingen und eines WAP-lacZ-Reporter-Transgens zeigen wir, dass die Differenzierung von alveolären Zellen in virgin Mäusen in der Östrusphase in einer begrenzten Anzahl von Zellen initiiert wird. Mit dem Beginn der Schwangerschaft nimmt die Anzahl der exprimierenden Zellen und die zellulären Expressionsniveaus zu, bis volle Aktivität beim Stillen erreicht ist. Milchproteine werden in einer definierten zeitlichen Abfolge aktiviert. WDNM1 und Beta-Kasein werden früh in der Schwangerschaft exprimiert und nehmen während der alveolären Proliferation zu. WAP (Whey-acide Protein) und Alpha-Laktalbumin werden später gegen Ende der Schwangerschaft exprimiert, was durch die terminale Differenzierung des sekretorischen Phänotyps der Brust gekennzeichnet ist. Durch In-situ-Hybridisierung haben wir Beweise für Asynchronität in der Expression von Milchproteingenen unter alveolären Zellen festgestellt, die große Variationen in der Intensität der Hybridisierung zwischen angrenzenden Zellen zeigen. Die Asynchronität der Reifung von epithelialen Zellen innerhalb eines bestimmten Alveolus deutet darauf hin, dass das genetische Programm, das zur terminalen Differenzierung führt, einer lokalen Modulation unterliegt. Es ist wahrscheinlich, dass diese Signale sich durch verschiedene Wege, einschließlich Wachstumsfaktoren, der extrazellulären Matrix oder Genprodukten, die spezifisch für die terminale Differenzierung sind, wie WAP, manifestieren. Wir haben unsere Analysen auf WAP/WAP-transgene Mäuse ausgeweitet, in denen WAP vorzeitig synthetisiert wird und die funktionale Differenzierung der alveolären Zellen beeinträchtigt ist. Wir fanden ein verändertes Expressionsmuster der Milchproteingene, mit einer starken Reduktion von Alpha-Laktalbumin-RNA. Wir schließen daraus, dass die frühe Produktion von WAP in WAP/WAP-Brustdrüsen die zeitliche Aktivierung der Gene stört, was zu einem vorzeitigen Ende des Differenzierungsprogramms führt.