Pharmakoelektrophysiologie von virusfreien induzierten pluripotenten Stammzellen-abgeleiteten menschlichen Kardiomyozyten

Die Entwicklung von pharmazeutischen Wirkstoffen für kardiale Indikationen erfordert umfangreiche Sicherheitsprüfungen, bei denen die Beurteilung der Repolarisation von Herzzellen einen kritischen Weg in der Risikobewertung darstellt. Eine effiziente Plattform zur Bewertung der kardialen Repolarisation in vitro erleichtert erheblich Programme zur Arzneimittelentwicklung. In einer Machbarkeitsstudie untersuchten wir die Wirkung von antiarrhythmischen Medikamenten (Vaughan Williams Klassen I-IV) und nicht-mit rein kardialen Wirkstoffen (Terfenadin und Cisaprid) auf das Repolarprofil von virusfreien menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen-abgeleiteten Kardiomyozyten (hiPSC-CMs). Die Aufzeichnung des extrazellulären Feldpotentials (FP) unter Verwendung von Mikroelektrodenarrays zeigte eine signifikant verzögerte Repolarisation in Form prolongierter korrigierter FP-Dauern (cFPDs) durch Klasse I (Quinidin und Flecainid), Klasse III (Sotalol und Amiodaron) und Klasse IV (Verapamil), während Klasse II Arzneimittel (Propranolol und Nadolol) keine Auswirkungen hatten. In Übereinstimmung mit ihrer Fähigkeit zum Blockieren von Natriumkanälen reduzierten Klasse I Medikamente auch signifikant FPmin und die Leitgeschwindigkeit. Obwohl Lidocain (Klasse IB) keine Auswirkungen auf cFPDs hatte, verkürzte Verapamil cFPD und FPmin um 25 bzw. 50 %. Darüber hinaus reduzierte Verapamil die Schlagsfrequenzen drastisch. Wichtig ist, dass die untersuchten Medikamente eine dosisabhängige Kurve zur Prolongation von cFPDs im effektiven Bereich aufwiesen, die signifikant mit therapeutischen Plasmakonzentrationen übereinstimmte, die klinisch erreicht werden. In Übereinstimmung mit klinischen Ergebnissen wurde die durch Medikamente verursachte Tachykardie und bigeminiforme Wellenmuster durch Quinidin, Flecainid und Sotalol bei supraphysiologischen Konzentrationen demonstriert. Darüber hinaus wurden ähnliche Off-Target-Effekte von Terfenadin und Cisaprid auf cFPD und Na( + ) Kanalblockade festgestellt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass hiPSC-CMs nützlich sein könnten für die Sicherheitsbewertung von kardiaktiven und nicht-kardiaktiv wirkenden Arzneimitteln für die personalisierte Medizin.