Medikamentös verwendbarer chemischer Raum und enumerative Kombinatorik

HINTERGRUND: Es gibt eine wachsende Anzahl von Publikationen, die die Eigenschaften von vermarkteten Arzneimitteln, das Konzept der Arzneimittelähnlichkeit und die Weitläufigkeit des chemischen Raums beschreiben. In diesem Kontext könnte die enumerative Kombinatorik mit einfachen atomaren Komponenten nützlich sein, um strukturell neuartige Verbindungen für die Erweiterung und Verbesserung von Hochdurchsatz-Screening (HTS)-Bibliotheken zu konzipieren und zu gestalten. ERGEBNISSE: Eine zufällige Kombination von mono- und diatomaren Kohlenstoff-, Wasserstoff-, Stickstoff- und Sauerstoffbestandteilen in Abwesenheit von gewichtlichen Einschränkungen aber mit der Fähigkeit, Ringe zu bilden, ergibt virtuelle Verbindungen, die im physikalisch-chemischen Raum fallen, der typischerweise mit Arzneimitteln assoziiert ist, deren Ringassemblierungen jedoch in neue oder unterrepräsentierte Bereiche des chemischen Formraums fallen. Im Vergleich zu Verbindungen in der ChEMBL₁4, MDDR, Drug Bank und Dictionary of Natural Products wurde festgestellt, dass der Prozentsatz der virtuellen Verbindungen mit einem Tanimoto-Index von 1.0 (ECFP₄) so hoch wie 0.21 war. Abhängig vom therapeutischen Ziel könnte dieser Wert in dem Bereich liegen, was von einer experimentellen HTS-Kampagne in Bezug auf echte Trefferquoten erwartet werden könnte. FAZIT: Virtuelle Verbindungen, die durch enumerative Kombinatorik einfacher atomarer Komponenten abgeleitet sind, weisen arzneimittelähnliche Eigenschaften mit Ringassemblierungen auf, die in neue oder unterrepräsentierte Bereiche des Formraums fallen. Auf diese Weise abgeleitete Strukturen könnten den Ausgangspunkt oder die Inspiration für das Design strukturell neuartiger Gerüste auf unvoreingenommene Weise bieten.