Lymphozyten, die vorübergehend virus-spezifische T-Zell-Rezeptoren exprimieren, reduzieren die Hepatitis-B-Virus-Infektion

Die adoptive Übertragung von T-Zellen, die so modifiziert sind, dass sie einen hepatitis-B-Virus-spezifischen (HBV-spezifischen) T-Zell-Rezeptor (TCR) exprimieren, könnte die HBV-spezifischen Immunantworten bei chronischen HBV-Patienten ergänzen und die Kontrolle über das HBV erleichtern. Allerdings wirft das Risiko, eine unkontrollierte Proliferation von dauerhaft modifizierten T-Zellen auszulösen, Sicherheitsbedenken auf, die die Erprobung dieses Ansatzes bei Patienten behindert haben. Ziel der vorliegenden Studie war es, T-Zellen zu erzeugen, die vorübergehend HBV-spezifische TCRs mittels mRNA-Elektroporation exprimieren, und ihre antivirale sowie pathogenetische Aktivität in vitro und in HBV-infizierten humanen Leber-Chimärmäusen zu bewerten. Wir bewerteten virologische und genexpressionsveränderungen mit quantitativer reverser Transkriptase-PCR (qRT-PCR), Immunfluoreszenz und Luminex-Technologie. HBV-spezifische T-Zellen lysierten in vitro HBV-producierende Hepatoma-Zellen. In vivo führten 3 Injektionen von HBV-spezifischen T-Zellen innerhalb von 12 Tagen nach der Behandlung bei Tieren, bei denen haplotypgleichartige Hepatozyten rekonstruiert wurden, zu einer progressiven Reduktion der Viremie, während die Viremie bei Mäusen, die irrelevante T-Zellen erhielten, die auf einen hepatitis-C-Virus-spezifischen TCR umgeleitet wurden, stabil blieb. Bemerkenswert ist, dass die erhöhten Alanin-Aminotransferase-Spiegel, apoptotischen Marker und menschlichen entzündlichen Zytokine innerhalb von 9 Tagen nach der letzten Injektion auf die Ausgangswerte zurückkehrten. Der T-Zell-Transfer löste keine Entzündung bei nicht infizierten Mäusen aus. Diese Daten unterstützen die Machbarkeit der Verwendung von mRNA-Elektroporation zur Modifikation von HBV-TCR-umgeleiteten T-Zellen bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion.