Strukturelle Grundlage der Omalizumab-Therapie und Omalizumab-vermitteltem IgE-Austausch

Omalizumab ist ein weit verbreiteter therapeutischer Anti-IgE-Antikörper. Hier berichten wir über die Kristallstruktur des Omalizumab-Fab im Komplex mit einem IgE-Fc-Fragment. Diese Struktur offenbart den Mechanismus der Omalizumab-vermittelten Hemmung der IgE-Interaktionen mit sowohl hoch- als auch niedrigaffinen IgE-Rezeptoren und erklärt, warum Omalizumab selektiv freies IgE bindet. Die Struktur des Komplexes liefert auch mechanistische Einblicke in eine Klasse von disruptiven IgE-Inhibitoren, die die Dissoziation des hochaffinen IgE-Rezeptors von IgE beschleunigen. Wir verwenden diese strukturellen Daten, um ein mutant IgE-Fc-Fragment zu erzeugen, das resistent gegen Omalizumab-Bindung ist. Die Behandlung mit diesem Omalizumab-resistenten IgE-Fc-Fragment, in Kombination mit Omalizumab, fördert den Austausch von zellgebundenem vollwertigem IgE gegen Omalizumab-resistente IgE-Fc-Fragmente auf menschlichen Basophilen. Diese Kombinationstherapie blockiert auch die Aktivierung von Basophilen effizienter als jedes einzelne Mittel, was einen neuartigen Ansatz für die Untersuchung regulatorischer Mechanismen zugrunde liegender IgE-Hypersensitivität mit Implikationen für therapeutische Interventionen bietet.