Funktionsverlustmutation in LARP7, Chaperon von 7SK ncRNA, verursacht ein Syndrom mit Gesichtsdy Morphismus, geistiger Behinderung und primärem Kleinwuchs

Primärer Kleinwuchs (PD) ist eine klinisch und genetisch heterogene Erkrankung. Verschiedene molekulare Mechanismen sind bekannt, die der Krankheit zugrunde liegen, einschließlich beeinträchtigter mitotischer Mechanik, abnormaler IGF2-Expression, gestörter DNA-Schadenreaktion, defekter splicingmaschinerie und abnormaler Replikationslizenzen. Hier beschreiben wir eine syndromale Form von PD, die mit schwerer geistiger Behinderung und ausgeprägten Gesichtsmerkmalen in einer großen multiplex saudi-arabischen Familie assoziiert ist. Die Analyse zeigt einen neuartigen zugrunde liegenden Mechanismus für PD, der die Depletion von 7SK, einer reichlichen zellulären nicht-kodierenden RNA (ncRNA), aufgrund der Mutation ihres Chaperons LARP7 umfasst. Wir zeigen, dass die 7SK-Spiegel eng mit der LARP7-Expression über Zelllinien hinweg verknüpft sind und dass dieses Chaperon im Mausembryo ubiquitär exprimiert wird. Die 7SK ist bekannt dafür, die Expression einer breiten Palette von Genen durch ihre hemmende Wirkung auf den positiven Transkriptionsverlängerungsfaktor b (P-TEFb) sowie ihre konkurrierende Rolle in der HMGA1-vermittelten Transkriptionsregulation zu beeinflussen. Diese Studie dokumentiert eine kritische Rolle, die ncRNA in der menschlichen Entwicklung spielt, und fügt der wachsenden Liste molekularer Mechanismen hinzu, die, wenn sie gestört werden, auf den PD-Phänotyp konvergieren.