Kostimulation der proliferativen Reaktionen ruhender CD4+ T-Zellen durch die Interaktion von VLA-4 und VLA-5 mit Fibronektin oder VLA-6 mit Laminin.

Angesichts früherer Hinweise darauf, dass Adhäsionsmoleküle eine entscheidende Rolle bei der T-Zellerkennung spielen, ist es wichtig, neue Adhäsionswege zu identifizieren und ihre Rolle bei der T-Zell-Aktivierung zu untersuchen. Unsere Studien zur T-Zell-Proliferation ergänzen die gleichzeitigen Studien zur T-Zell-Adhäsion; beide zeigen, dass ruhende CD4+ menschliche T-Lymphozyten die VLA-Integrine VLA-4, VLA-5 und VLA-6 exprimieren und diese Rezeptoren nutzen können, um mit den extrazellulären Matrixproteinen (ECM) Fibronektin (VLA-4 und VLA-5) und Laminin (VLA-6) zu interagieren. Die VLA-abhängige Interaktion ruhender menschlicher CD4+ T-Zellen mit Fibronektin (FN) und Laminin (LN) erleichtert die CD3-vermittelte T-Zell-Proliferation. Insbesondere proliferieren T-Zellen nicht als Reaktion auf ein breites Spektrum von Konzentrationen eines CD3 mAb, OKT3, das auf Kunststoff immobilisiert ist. Die Koimmunisierung mit dem CD3 mAb von FN oder LN, jedoch nicht von anderen ECM-Proteinen wie Fibrinogen und Kollagen, führt jedoch konstant zu einer starken T-Zell-Proliferation. mAb-Blockierungsstudien zeigen, dass drei VLA-Integrin-Rezeptor/Ligand-Interaktionen die Kostimulation vermitteln: VLA-4/FN, VLA-5/FN und VLA-6/LN. Die VLA-5-abhängige Bindung an FN, jedoch nicht die Kostimulation durch FN, kann spezifisch mit Peptiden blockiert werden, die die RGD (arg-gly-asp) Tripeptidsequenz enthalten, während die VLA-4-abhängige Bindung und Kostimulation beide effizient durch ein 12 Aminosäuren langes Peptid, LHGPEILDVPST (leu-his-gly-pro-glu-iso-leu-asp-val-pro-ser-thr), das aus dem alternativ gespleißten IIICS-Bereich von FN stammt, inhibiert werden können. Die Kostimulation, die durch FN und LN in diesem System bereitgestellt wird, ist stärker und unterscheidet sich von kostimulatorischen Signalen, die durch Zytokine wie IL-1 beta, IL-6 und IL-7 bereitgestellt werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass T-Zell-VLA-Integrine, wie andere Adhäsionsmoleküle, auch in einer dualen Funktion als Adhäsions- und Signalmoleküle fungieren können. Darüber hinaus legen sie nahe, dass die Interaktion von T-Zellen in vivo mit ECM über VLA-Integrine nicht nur eine Rolle bei den Migrationsprozessen von T-Zellen spielt, sondern auch die antigene spezifische T-Zellerkennung beeinflussen könnte.