Inhibitoren von Cathepsin L verhindern den Eintritt von schweren akuten Atemwegssyndrom-Coronaviren

Das schwere akute Atemwegssyndrom (SARS) wird durch ein neu auftretendes Coronavirus (SARS-CoV) verursacht, für das derzeit keine wirksame Behandlung verfügbar ist. SARS-CoV vermittelt die Rezeptorbindung und den Eintritt über sein Spike (S)-Glykoprotein, und die Infektion ist empfindlich gegenüber lysosomotropen Mitteln, die den endosomalen pH-Wert stören. Wir zeigen hier, dass die durch lysosomotrope Mittel vermittelte Blockade der SARS-CoV-Infektion durch die Behandlung mit Proteasen des virus-assoziierten Zielzells überwunden wird. Darüber hinaus wurde die SARS-CoV-Infektion durch spezifische Inhibitoren der pH-sensitiven endosomalen Protease Cathepsin L blockiert. Ein zellfreies Membran-Fusionssystem zeigt, dass die Aktivierung des Rezeptors, gefolgt von Proteolyse, für die Membranfusion von SARS-CoV erforderlich ist und darauf hinweist, dass Cathepsin L ausreichend ist, um die Membranfusion durch SARS-CoV S zu aktivieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die SARS-CoV-Infektion einem einzigartigen dreistufigen Prozess folgt: Rezeptorbindung und induzierte konformationale Änderungen im S-Glykoprotein, gefolgt von der Proteolyse durch Cathepsin L innerhalb der Endosomen. Das Erfordernis der Proteolyse durch Cathepsin L identifiziert eine zuvor uncharakterisierte Klasse von Inhibitoren für die SARS-CoV-Infektion.