RAS-Signalgebung fördert die Resistenz gegen JAK-Inhibitoren durch Unterdrückung der BAD-vermittelten Apoptose

Myeloproliferative Neoplasien (MPNs) haben häufig eine aktivierende Mutation im Gen, das die Januskinase 2 (JAK2) kodiert. Daher kann das Targeting des durch JAK vermittelten Signalweges und seines nachgeschalteten Substrats, dem Signalüberträger und Aktivator der Transkription (STAT), für Patienten mit MPNs, die die JAK2(V617F)-Mutation tragen, klinischen Nutzen bringen. Obwohl die Therapie mit JAK-Inhibitoren die Splenomegalie reduziert und die systemischen Symptome bei Patienten verbessert, verringert diese Behandlung nicht erheblich die Anzahl der neoplastischen Zellen. Um potenzielle Mechanismen zu identifizieren, die diesem inhärenten Resistenzphänomen zugrunde liegen, führten wir pathenorientierte Gain-of-Function-Teilaspekte bei JAK2(V617F) hämatopoetischen Zellen durch und fanden heraus, dass die Aktivierung der Guanosintriphosphatase (GTPase) RAS oder ihrer Effektorpfade, die durch die Kinasen AKT und ERK (extrazellulär regulierte Signal-Kinase) vermittelt werden, die Zellen unempfindlich gegenüber JAK-Inhibitoren macht. Resistente MPN-Zellen wurden sensibel gegenüber JAK-Inhibitoren, wenn sie auch Inhibitoren der AKT- oder ERK-Wege ausgesetzt waren. Mechanistisch förderte in JAK2(V617F)-Zellen eine JAK2-vermittelte inaktivierende Phosphorylierung des proapoptotischen Proteins BAD, das mit dem B-Zell-Lymphom-2 (BCL-2)-assoziierten Todespromoter assoziiert ist, das Zellüberleben. Bei sensitiven Zellen führte die Exposition gegenüber einem JAK-Inhibitor zu einer Dephosphorylierung von BAD, wodurch BAD in der Lage war, das prosurvival Protein BCL-XL (BCL-2-like 1) zu binden und zu sequestrieren, was die Apoptose auslöste. In resistenten Zellen hielten RAS-Effektorwege die Phosphorylierung von BAD in Gegenwart von JAK-Inhibitoren aufrecht, was eine spezifische Abhängigkeit von BCL-XL für das Überleben zur Folge hatte. Bei Patienten mit MPNs treten aktivierende Mutationen im RAS häufig zusammen mit der JAK2(V617F)-Mutation in den malignen Zellen auf, was darauf hindeutet, dass RAS-Effektorwege wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der klinisch beobachteten Resistenz spielen.