Die Vorherrschaft der antigenpräsentierenden Zellen des gastrointestinalen Trakts bei letaler Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

Die allogene Stammzelltransplantation ist ein Eckpfeiler der kurativen Therapie für hochriskante und/oder fortgeschrittene hämatologische Malignome, wird jedoch durch die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) limitiert. GVHD wird durch die Interaktion zwischen den antigenpräsentierenden Zellen (APCs) des Empfängers und den T-Zellen des Spenders eingeleitet, was in der Differenzierung der T-Zellen entlang der pathogenen Typ-1- und Typ-17-Paradigmen mündet, zu Lasten tolerogener regulatorischer T-Zellen-Muster. Typ-1- und Typ-17-T-Zellen sezernieren Zytokine (z.B. Granulozyt-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor und Interferon-γ), die entscheidend für den Zytokinsturm sind, der die Expansion der APCs des Spenders und deren Alloantigenpräsentation verstärkt. Es wird zunehmend klar, dass die pathogene Differenzierung der Spender-T-Zellen sowohl von professionellen APCs des Empfängers (z.B. dendritischen Zellen, DCs) als auch von nicht-professionellen APCs (z.B. epithelialen und mesenchymalen Zellen) initiiert wird, insbesondere im gastrointestinalen (GI) Trakt. In der unmittelbaren peri-transplantation Periode werden diese APCs durch von der Konditionierung und der intestinalen Mikrobiota stammende Signale, die mit pathogenassoziierten molekularen Mustern (PAMP) bzw. schadenassoziierten molekularen Mustern (DAMP) verbunden sind, tiefgreifend modifiziert. Anschließend werden die DCs des Spenders im GI-Trakt durch DAMP/PAMP-Signale im Kolon aktiviert, die Zugang zur Lamina propria erhalten, sobald die mukosale Barriere durch GVHD kompromittiert ist. Dies führt zu einer Expansion der DCs des Spenders und zur Alloantigenpräsentation im Kolon sowie zur anschließenden Migration in die mesenterialen Lymphknoten. Hier werden neue T-Zellen des Spenders präpariert, expandiert, differenziert und mit darm-homing Integrinen geprägt, die die Migration in den geschädigten GI-Trakt ermöglichen und so die letale Vorwärtskaskade der GVHD verursachen. Diese neuen Erkenntnisse zu unserem Verständnis der zellulären und molekularen Faktoren, die die GVHD sowohl räumlich als auch zeitlich einleiten, eröffnen eine Reihe logischer therapeutischer Zielstrukturen, die sich auf die Hemmung der APC-Funktion im GI-Trakt konzentrieren.