Selektive Blockade von T-Lymphozyten-K+-Kanälen verbessert die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis, ein Modell für multiple Sklerose

Die adoptive Übertragung der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (AT-EAE), eine Krankheit, die der multiplen Sklerose ähnelt, wird bei Ratten durch myelinbasisches Protein (MBP)-aktivierte CD4(+) T-Lymphozyten induziert. Durch Patch-Clamp-Analyse zeigten encephalitogene Ratten-T-Zellen, die wiederholt in vitro stimuliert wurden, einen einzigartigen Kanalphänotyp („chronisch aktiviert“) mit einer großen Anzahl von Kv1.3 spannungsgesteuerten Kanälen (etwa 1500 pro Zelle) und einer geringen Anzahl von IKCa1-Ca(2+)-aktivierten K(+)-Kanälen (etwa 50-120 pro Zelle). Im Gegensatz dazu wiesen ruhende T-Zellen 0-10 Kv1.3- und 10-20 IKCa1-Kanäle pro Zelle auf („quiescent“ Phänotyp), während T-Zellen, die einmal oder zweimal stimuliert wurden, etwa 200 Kv1.3- und etwa 350 IKCa1-Kanäle pro Zelle exprimierten („akut aktiviert“ Phänotyp). In Übereinstimmung mit ihrem Kanalphänotyp wurde die (3)H-Thymidin-Inkorporation durch MBP-stimulierte chronisch aktivierte T-Zellen durch das Peptid ShK, einen Blocker von Kv1.3 und IKCa1, sowie durch ein Analogon (ShK-Dap(22)), das hochspezifisch für Kv1.3 entwickelt wurde, unterdrückt, jedoch nicht durch einen selektiven IKCa1-Blocker (TRAM-34). Die Kombination von ShK-Dap(22) und TRAM-34 verstärkte die Unterdrückung der MBP-stimulierter T-Zell-Proliferation. Basierend auf diesen in vitro Ergebnissen bewerteten wir die Wirksamkeit von K(+)-Kanalblockern in der AT-EAE. Die spezifische und gleichzeitige Blockade der T-Zell-Kanäle durch ShK oder eine Kombination aus ShK-Dap(22) plus TRAM-34 verhinderte die tödliche AT-EAE. Die Blockade von Kv1.3 allein mit ShK-Dap(22), aber nicht von IKCa1 mit TRAM-34, war ebenfalls wirksam. Bei Verabreichung nach dem Auftreten von Symptomen verbesserte ShK oder die Kombination von ShK-Dap(22) plus TRAM-34 den klinischen Verlauf sowohl der moderaten als auch der schweren AT-EAE erheblich. Wir schließen daraus, dass die selektive Zielgerichtete von Kv1.3, allein oder mit IKCa1, eine wirksame neue Therapieform für multiple Sklerose bieten könnte.