Heteroklitische Immunisierung induziert Tumorimmunität

In Tumortransplantationsmodellen bei Mäusen sind zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) typischerweise die primären Effektorzellen. CTLs erkennen von Tumoren exprimierte, mit dem Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) der Klasse I assoziierte Peptide, was zur Abstoßung des Tumors führt. Peptide, die von Krebszellen präsentiert werden, können von Virusproteinen, normalen Selbstproteinen, die während der Differenzierung reguliert werden, oder von veränderten Proteinen, die aus genetischen Veränderungen stammen, stammen. Viele Tumorpeptide, die von CTLs erkannt werden, sind jedoch schwache Immunogene, die nicht in der Lage sind, die Aktivierung und Differenzierung von Effektor-CTLs auszulösen. Wir verwendeten MHC-Bindungsmotive und das Wissen über die Struktur von Klasse I:Peptid:TCR, um heteroklitische CTL-Impfstoffe zu entwerfen, die die Expression von schlecht immunogenen Tumorpeptiden nutzen. Die in vivo Wirksamkeit dieses Ansatzes wurde mit Hilfe von Virus- und Selbst-(Differenzierungs-)Antigenen als Modellen demonstriert. Zunächst wurde eine synthetische Variante eines Virusantigens als Tumorantigen exprimiert, und heteroklitische Immunisierung mit Peptiden und DNA wurde verwendet, um gegen eine Tumorherausforderung zu schützen und einen Rückgang von 3-Tage-Tumoren hervorzurufen. Zweitens wurde ein Peptid von einem relevanten Selbstantigen der Tyrosinase-Familie, das von Melanomzellen exprimiert wird, verwendet, um einen heteroklitischen Peptidimpfstoff zu entwerfen, der erfolgreich Tumorschutz induzierte. Diese Ergebnisse belegen die in vivo Anwendbarkeit der heteroklitischen Immunisierung gegen Tumoren, einschließlich Immunität gegen schlecht immunogene Selbstproteine.