Die Monokarboxylat-Transporter-Familie—Struktur- und Funktionscharakterisierung

Monokarboxylat-Transporter (MCTs) katalysieren den protonengekoppelten Transport von Monokarboxylaten wie L-Laktat, Pyruvat und Ketonkörpern über die Plasmamembran. Es gibt vier Isoformen, MCTs 1-4, die diese Funktion bei Säugetieren erfüllen, jede mit unterschiedlichen Substrat- und Inhibitoraffinitäten. Sie gehören zur größeren SLC16-Familie der Löslichkeitstransporter, auch bekannt als die MCT-Familie, die insgesamt 14 Mitglieder hat und alle konservierte Sequenzmotive teilen. Die Familie umfasst einen Hochaffinitäts-Transporter für Schilddrüsenhormone (MCT8), einen aromatischen Aminosäure-Transporter (T-Typ-Aminosäure-Transporter 1/MCT10) und acht verwaiste Mitglieder, die noch charakterisiert werden müssen. Es wurde vorhergesagt, dass MCTs 12 Transmembranhelices (TMs) mit intrazellulären C- und N-Termini und einer großen intrazellulären Schleife zwischen TM 6 und 7 haben, was durch Markierungsstudien und proteolytische Verdauung bestätigt wurde. Die gezielte Mutagenese hat Schlüsselrysine identifiziert, die für die Katalyse und Inhibitorbindung erforderlich sind, und die Entwicklung eines molekularen Modells von MCT1 in sowohl nach innen als auch nach außen gerichteten Konformationen ermöglicht. Dies deutet auf einen wahrscheinlichen Mechanismus für den Translokationszyklus hin. Obwohl die Mitglieder der MCT-Familie selbst nicht glykosyliert sind, benötigen MCTs 1-4 die Assoziation mit einem glykosylierten Hilfsprotein, entweder Basigin oder Embigin, für ihre korrekte Translokation zur Plasmamembran. Diese Hilfsproteine haben eine einzige Transmembrandomäne und zwei bis drei extrazelluläre Immunoglobulindomänen. Sie müssen eng mit MCTs 1-4 assoziiert bleiben, um die Transporteraktivität aufrechtzuerhalten. MCT1, MCT3 und MCT4 binden bevorzugt an Basigin und MCT2 an Embigin. Die Wahl des Bindungspartners hat keinen Einfluss auf die Substratspezifität oder Kinetik, kann jedoch die Inhibitorkontaktspezifität beeinflussen.