Veränderter Sphingolipidstoffwechsel in Fettgewebe und Plasma bei Fettleibigkeit

Das Fettgewebe ist zu einem zentralen Fokus in der Pathogenese von fettleibigkeitsbedingten kardiovaskulären und Stoffwechselerkrankungen geworden. Hier zeigen wir, dass der Sphingolipidstoffwechsel im Fettgewebe bei genetisch fettleibigen (ob/ob) Mäusen verändert ist. Die Expression von Enzymen, die an der Ceramidproduktion beteiligt sind (neutrale Sphingomyelinase NSMase, saure Sphingomyelinase ASMase und Serin-Palmitoyl-Transferase SPT) sowie der Ceramid-Hydrolyse (Ceramidase) sind in fettleibigen Fettgeweben erhöht. Unsere Daten deuten auch darauf hin, dass Hyperinsulinämie und erhöhte Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha, die mit Fettleibigkeit assoziiert sind, zum beobachteten Anstieg von NSMase, ASMase und SPT-mRNA im murinen Modell der Fettleibigkeit beitragen können. Die Flüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie ergab einen Rückgang der gesamten Sphingomyelin- und Ceramidspiegel im Fettgewebe, jedoch einen Anstieg von Sphingosin bei ob/ob-Mäusen im Vergleich zu schlanken Mäusen. Im Gegensatz zum Fettgewebe waren die Plasmaspiegel von insgesamt Sphingomyelin, Ceramid, Sphingosin und Sphingosin-1-phosphat (S1P) bei ob/ob-Mäusen erhöht. In kulturierten Adipozyten induzierten Ceramid, Sphingosin und S1P die Genexpression des Plasminogenaktivatorhemmers-1, TNF-alpha, monocyte chemoattractant protein-1, Interleukin-6 und keratinocyte-derived chemokine. Zusammenfassend identifizieren unsere Ergebnisse eine neuartige Rolle von Sphingolipiden bei der Mitwirkung an dem prothrombotischen und proinflammatorischen Phänotyp des fettleibigen Fettgewebes, das derzeit als maßgeblich für die Pathogenese fettleibigkeitsbedingter kardiovaskulärer und Stoffwechselerkrankungen angesehen wird.