Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit einem Syk-Kinase-Inhibitor: Eine zwölfwöchige, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie

ZIEL: Spleen-Tyrosinkinase (Syk) wurde als wichtiger Modulator der Immun-Signalisierung in B-Zellen und Zellen mit Fcgamma-aktivierenden Rezeptoren identifiziert. R788, ein Prodrug des aktiven Metaboliten R406, hat sich als Inhibitor der Syk-Kinase erwiesen, der in verschiedenen in vitro- und in vivo-Modellen aktiv ist, was auf eine potenzielle Aktivität bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) hindeutet. METHODEN: Wir haben 189 Patienten mit aktiver RA trotz Methotrexat-Therapie in eine 3-monatige, multizentrische, dosissteigernde, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie aufgenommen. Der primäre Endpunkt war die Antwortquote der American College of Rheumatology 20% Verbesserungskriterien (ACR20) in Woche 12. ERGEBNISSE: Zweimal täglich oral verabreichte Dosen von 100 mg und 150 mg R788 waren signifikant überlegen gegenüber Placebo oder zweimal täglich oral verabreichten Dosen von 50 mg in Woche 12 (ACR20 erreicht bei 65% und 72% vs. 38% und 32% der Patienten, jeweils P < 0.01). ACR50 (erreicht bei 49% und 57% vs. 19% und 17% der Patienten, jeweils) und ACR70 (erreicht bei 33% und 40% vs. 4% und 2% der Patienten, jeweils) zeigten ein ähnliches Muster. Eine klinische Wirkung wurde bereits eine Woche nach Therapieeinleitung festgestellt. Auch Reduktionen der Serumspiegel von Interleukin-6 und Matrixmetalloproteinase 3 traten bereits in Woche 1 in den Gruppen auf, die 100 mg und 150 mg R788 erhielten. Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinaler Natur (hauptsächlich Durchfall) und Neutropenie (<1.500/mm3), beide dosisabhängig. FAZIT: Diese Ergebnisse zeigen, dass ein Inhibitor der Syk-Kinase erhebliche klinische Vorteile nach 12 Wochen in einer Population von Patienten mit aktiver RA, die eine Methotrexat-Therapie erhalten, erzeugt. Die Syk-Kinase könnte ein wichtiges neues therapeutisches Ziel bei RA und verwandten Autoimmunerkrankungen sein.