Die durch pVHL/HIF regulierte CD70-Expression ist mit der Infiltration von CD27+-Lymphozyten und erhöhten Serumspiegeln von löslichem CD27 im klarzelligen Nierenzellkarzinom assoziiert.

ZIEL: CD70, ein Mitglied der TNF-Liganden-Superfamilie, ist häufig im klarzelligen Nierenzellkarzinom (ccRCC) überexprimiert. Die Mechanismen der Hochregulation von CD70 und seine Rolle im ccRCC sind unbekannt. EXPERIMENTELLES DESIGN: Die CD70-Expression wurde immunhistochemisch in 667 RCCs und RCC-Metastasen analysiert. Mutationen im Von-Hippel-Lindau-Gen (VHL), Expressionsmuster des VHL-Proteins (pVHL), hypoxieinduzierbarer Faktor (HIF) α und mehrere HIF-Ziele wurden in Geweben und Zelllinien untersucht und mit der CD70-Überexpression korreliert. Eine Analyse der Genpromotoren wurde durchgeführt, um CD70 als HIF-Zielgen zu bestätigen. Kontinuierliche Gewebeschnitte wurden immunfärbig angefärbt, um die Beziehung zwischen CD70-exprimierenden RCCs und tumorinfiltrierenden Lymphozyten, die positiv für den CD70-Rezeptor (CD27) sind, zu zeigen. Die CD70-vermittelte Freisetzung von löslichem CD27 in RCC wurde durch Co-Kultur-Experimente und Serumanalysen von RCC-Patienten bewertet. ERGEBNISSE: Eine erhöhte CD70-Expression wurde in 80 % der Primärtumoren und Metastasen von ccRCC beobachtet und korrelierte mit der Dysregulation des pVHL/HIF-Wegs. In vitro-Analysen zeigten, dass die Hochregulation von CD70 durch HIF getrieben wird. Darüber hinaus infiltrieren CD27(+) Lymphozyten bevorzugt CD70-exprimierende ccRCCs. Die CD70-abhängige Freisetzung von löslichem CD27 in Co-Kulturen könnte die hohen CD27-Spiegel im Serum von Patienten mit CD70-exprimierenden ccRCC erklären. Die Kombination aus Lymphozyteninfiltration und CD70-Expression im RCC war mit einem schlechteren Patientenoutcome assoziiert. FAZIT: Unsere Ergebnisse zeigen, dass die CD70-Expression im ccRCC durch HIF als Folge der Inaktivierung von pVHL reguliert wird. Erhöhte Serumspiegel von CD27 deuten auf das Vorhandensein von CD70-exprimierenden ccRCC hin und stellen somit einen potenziellen Serummarker für Patienten dar, die an dieser Krankheit leiden.