Die Expression einer mutierten Form des Ferritin-Leichengenes induziert Neurodegeneration und Eisenüberladung in transgenen Mäusen

Erhöhte Eisenwerte und eisenbedingter oxidativer Stress spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese vieler neurodegenerativer Erkrankungen. Der Befund, dass Mutationen im Ferritin-Leichenteilchen-(FTL)-Gen eine neurodegenerative Krankheit verursachen, die als Neuroferritinopathie oder erblich bedingte Ferritinopathie (HF) bekannt ist, stellte eine direkte Verbindung zwischen abnormaler Eisenlagerung im Gehirn und Neurodegeneration her. HF ist durch eine schwere Bewegungsstörung und das Vorhandensein von nukleären und zytoplasmatischen Ferritin-Einschlusskörperchen in Glia und Neuronen im gesamten ZNS sowie in Geweben mehrerer Organsysteme charakterisiert. Hier berichten wir, dass die Expression eines menschlichen FTL-cDNA in transgenen Mäusen, die eine Thymidin- und Cytidin-Insertion an Position 498 (FTL498-499InsTC) tragen, zur Bildung von nukleären und zytoplasmatischen Ferritin-Einschlusskörperchen führt. Wie bei HF sind Ferritin-Einschlüsse in Glia und Neuronen im gesamten ZNS sowie in Zellen anderer Organsysteme zu sehen. Unsere Studien zeigen histologische, immunhistochemische und biochemische Ähnlichkeiten zwischen Ferritin-Einschlusskörperchen, die in transgenen Mäusen und bei Personen mit HF gefunden wurden. Die Expression des Transgens in Mäusen führt zu einer signifikanten Abnahme der motorischen Leistung und einer kürzeren Lebensdauer, zur Bildung von Ferritin-Einschlusskörperchen, zur Fehlregulation des Eisenstoffwechsels, zur Akkumulation von ubiquitinierten Proteinen und zur Einbeziehung von Elementen des Proteasoms in die Einschlüsse. Diese neue transgene Maus stellt ein relevantes Modell für HF dar, um die Wege zu untersuchen, die zur Neurodegeneration bei HF führen, die Rolle des Eisenmanagements bei neurodegenerativen Erkrankungen zu bewerten und potenzielle Therapien für HF und verwandte neurodegenerative Krankheiten zu evaluieren.